EMA potvrdila preporuke za minimizaciju rizika od PML-a povezanog s lijekom Tysabri

20.03.2016 | Agencija

PML je rijetka infekcija mozga uzrokovana John-Cunninghamovim (JC) virusom. Ovaj virus je vrlo čest u opštoj populaciji i obično je bezopasan; međutim, kod pacijenata sa oslabljenim imunološkim sistemom može dovesti do PML-a. Najčešći simptomi PML-a su progresivna slabost, teškoće u govoru i komunikaciji, problemi s vidom, a ponekad i promjene raspoloženja i ponašanja. PML je vrlo ozbiljno stanje koje može dovesti do teške invalidnosti i smrti.

Nedavna ispitivanja ukazuju da rano otkrivanje i liječenje PML-a, kada je bolest još asimptomatska (još u početnom stadijumu, bez simptoma), može unaprijediti ishode kod pacijenata. Asimptomatski slučajevi PML-a mogu se otkriti magnetnom rezonancom (MR), a stručnjaci iz područja MR-a i multiple skleroze slažu se da pojednostavljeni protokoli za MR (u kojima je postupak snimanja kraći, čime se dodatno smanjuje opterećenje za pacijente koji idu na snimanje) omogućavaju otkrivanje lezija u PML-u. Svi bolesnici liječeni Tysabrijem trebaju jednom godišnje ići na MR snimanje prema kompletnom protokolu, a EMA sada na osnovu novih podataka za pacijente koji su pod povećanim rizikom od PML-a preporučuje razmatranje potrebe za češćim snimanjem MR-om (npr. svakih 3 do 6 mjeseci), primjenjujući pojednostavljene protokole. Ako se uoči lezija koja ukazuje na PML, protokol snimanja se treba proširiti kako bi se uključilo "kontrastom pojačano T1-mjereno snimanje", a treba se razmotriti testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost JC virusa.

Novi podaci iz velikih kliničkih ispitivanja takođe ukazuju da je, kod pacijenata koji prije početka liječenja Tysabrijem nisu bili prethodno liječeni imunosupresivima (lijekovima koji smanjuju aktivnost imunološkog sistema), nivo (indeks) antitijela protiv JC virusa povezana sa nivoom rizika od PML-a. U svjetlu novih dokaza, smatra se da su pacijenti pod povećanim rizikom od PML-a ako su:

pozitivni na JC virus i
liječeni Tysabrijem duže od dvije godine i
ili bili liječeni imunosupresivima prije početka liječenja Tysabrijem ili nisu bili liječeni imunosupresivima i imaju visoki indeks antitijela na JC virus.

Kod ovih pacijenata liječenje treba nastaviti samo ako koristi nadmašuju rizike.

Ako se u bilo kojem trenutku posumnja na PML, liječenje Tysabrijem mora se prekinuti dok se PML ne isključi.

EMA-ine preporuke temelje se na inicijalnoj ocjeni koju je proveo Komitet za ocjenu rizika na području farmakovigilanse (PRAC). Preporuke PRAC-a proslijeđene su Komitetu za humane lijekove (CHMP) koje ih je potvrdilo i usvojilo konačno mišljenje EMA-e. Mišljenje CHMP-a biće proslijeđeno Evropskoj komisiji na usvajanje pravno obvezujuće odluke za zemlje EU.

Informacije za pacijente

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML, ozbiljna infekcija mozga) manje je česti rizik povezan s primjenom lijeka Tysabri, koji se koristi u liječenju multiple skleroze. Donesene su nove preporuke koje mogu pomoći u ranom otkrivanju PML-a i unaprijediti ishode kod pacijenata.
Rizik od PML-a zavsi o nekoliko faktora, kao što su prisutnost antitijela na JC virus (znak da je osoba bila izložena virusu), kao i nivo tih antitijela, trajanje liječenje Tysabrijem i primjena lijekova koji smanjuju aktivnost imunološkog sistema prije početka liječenja Tysabrijem. Uzimajući u obzir ove faktore ljekari mogu savjetovati pacijente o njihovom riziku od PML-a.
Prije početka liječenja Tysabrijem i redovno tokom liječenja biće potrebno provoditi testiranje krvi kako bi se otkrio nivo antitijela protiv JC virusa, kao i snimanje MR-om kako bi se pratilo stanje pacijenta. Ljekar će takođe provjeravati postoje li znakovi ili simptomi PML-a. Ovi testovi će se provoditi češće kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od PML-a.
Ako se posumnja na PML, ljekar će prekinuti liječenje Tysabrijem dok se sumnja na PML ne isključi.
Simptomi PML-a mogu ličiti simptomima multiple skleroze, a uključuju progresivnu slabost, teškoće u govoru i komunikaciji, probleme s vidom, a ponekad i promjene raspoloženja i ponašanja. Bolesnici se trebaju obratiti ljekaru što je ranije moguće ako posumnjaju da im se bolest pogoršava ili ako se novi ili neuobičajeni simptomi pojave tokom liječenja Tysabrijem ili unutar 6 mjeseci od prestanka liječenja Tysabrijem.
Više informacija o riziku od PML-a povezanom s Tysabrijem uključeno je u Karticu s upozorenjem za pacijenta koju pacijenti dobiju od ljekara. Važno je da pacijenti pažljivo pročitaju karticu. Pacijenti trebaju imati karticu sa sobom i osigurati da su njihovi partneri ili staratelji upoznati s njezinim sadržajem.
U slučaju pitanja ili zabrinutosti pacijenti se trebaju obratiti svom ljekaru.

Informacije za zdravstvene radnike

Poznati rizični faktori za razvoj PML-a kod pacijenata liječenih Tysabrijem su prisutnost antitijela na JC virus, liječenje Tysabrijem duže od dvije godine i prethodna primjena imunosupresiva. Zbirni podaci iz velikih kliničkih ispitivanja ukazuju da je, kod pacijenata koji nisu prethodno liječeni imunosupresivima, nivo (indeks) antitijela protiv JC virusa povezan s nivoom rizika za PML. Na osnovu ovih podataka (1) ažurirana je procjena rizika od PML-a kod pacijenata liječenih Tysabrijem koji su pozitivni na antitijela protiv JC virusa, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Procjena rizika od PML-a na 1000 pacijenata kod pacijenata pozitivnih na antitijela protiv JV virusa*

Trajanje liječenja Tysabrijem	Bez prethodne primjene imunosupresiva	Sa prethodnom primjenom imunosupresiva
Nema vrijednosti indeksa	Indeks 0.9 ili manji	Indeks od 0.9 do 1.5	Indeks viši od 1.5
1-12 mjeseci	0.1	0.1	0.1	0.2	0.3
13-24 mjeseca	0.6	0.1	0.3	0.9	0.4
25-36 mjeseci	2	0.2	0.8	3	4
37-48 mjeseci	4	0.4	2	7	8
49-60 mjeseci	5	0.5	2	8	8
61-72 mjeseca	6	0.6	3	10	6

*iz Tysabri Physician Information and Management Guidelines

Ažurirane procjene rizika prikazane u Tabeli 1 pokazuju da je rizik od PML-a nizak (čak i niži od ranijih procjena) kod pacijenata s indeksom antitijela 0.9 ili manjim, a značajno se povećava kod pacijenata s vrijednostima indeksa iznad 1.5 koji su liječeni Tysabrijem duže od 2 godine. Kod pacijenata s negativnim testom na antitijela protiv JC virusa procjena rizika ostaje nepromijenjena, 0.1 na 1000 pacijenata.

Detaljnije informacije o stratifikaciji rizika, dijagnostifikovnju i liječenju PML-a biće uvrštene u Informacije za ljekare i smjernice za liječenje Tysabrijem.

Zdravstveni radnici trebaju se pridržavati sljedećih preporuka:

Prije početka liječenja Tysabrijem pacijente i osobe koje se o njima staraju ljekari trebaju savjetovati o riziku od PML-a. Pacijentima treba savjetovati da potraže ljekarsku pomoć ako misle da im se bolest pogoršava ili ako se pojave neki novi ili neuobičajeni simptomi.
Prije početka liječenja mora biti dostupan početni nalaz MR-a (obično unutar tri mjeseca) kao referentan nalaz, a treba provesti i početno testiranje na antitijela protiv JC virusa, kako bi se mogao stratificirati rizik od PML-a.
Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima tokom liječenja Tysabrijem kako bi se uočili znakovi ili simptomi novih neuroloških ispada/poremećaja, a najmanje jednom godišnje tokom liječenja Tysabrijem treba učiniti MR snimanje mozga prema kompletnom protokolu.
Za pacijente koji su pod povećanim rizikom od PML-a preporučuje se razmatranje potrebe za češćim snimanjem MR-om (npr. svakih 3 do 6 mjeseci), primjenjujući pojednostavljene protokole (npr. FLAIR, T2-mjereno i DW snimanje), budući da je ranija detekcija PML-a kod asimptomatskih pacijenata povezana s boljim ishodom PML-a.
PML se treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod svih pacijenata s novim neurološkim simptomima i/ili s novim moždanim lezijama na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a utvrđeni MR-om i pozitivnim testom na DNK JC virusa u cerebrospinalnom likvoru.
Ako se posumnja na PML, protokol snimanja se treba proširiti kako bi se uključilo "kontrastom pojačano T1-mjereno snimanje", a treba se razmotriti testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNK JC virusa provođenjem ultrasenzitivnog PCR testa.
Ako se u bilo kojem trenutku posumnja na PML, liječenje Tysabrijem mora se prekinuti dok se PML ne isključi.
Kod pacijenata s negativnim testom na antitijela testiranje na JC antitijela je potrebno ponavljati svakih 6 mjeseci. Za pacijente s niskim indeksom antitijela koji nisu bili liječeni imunosupresivima prije početka liječenja Tysabrijem takođe se preporučuje ponavljanje testa na antitijela svakih 6 mjeseci, nakon što prođu dvije godine od početka liječenja Tysabrijem.
Nakon što prođu dvije godine od početka liječenja Tysabrijem pacijente je potrebno ponovno informisati o riziku od PML-a.
Pacijente i njihove staratelje potrebno je uputiti da budu na oprezu zbog rizika od PML-a do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja Tysabrijem.

Više o lijeku

Tysabri je lijek koji se koristi u liječenju odraslih osoba s visoko aktivnom multiplom sklerozom, bolešću u kojoj upala uništava zaštitni omotač nerava. Ovaj lijek se specifično koristi kod pacijenata s relapsno-remitirajućim oblikom multiple skleroze, u kojem se pogoršanja bolesti (relapsi) izmjenjuju s poboljšanjima (remisijama). Tysabri se primjenjuje u slučaju kada bolest ne reaguje uprkos liječenju beta-interferonom ili glatirameracetatom (drugi lijekovi koji se koriste u liječenju multiple skleroze) ili ako je bolest teška i brzo se pogoršava.

Aktivna supstancaTysabrija je natalizumab, monoklonsko antitijelo (vrsta bjelančevina) koje prepoznaje i veže se na specifični dio bjelančevine koja se naziva α4ß1 integrin. Ova bjelančevina se nalazi na površini većine leukocita (bijelih krvnih ćelija koje su uključene u proces upale). Blokirajući integrin, natalizumab sprečava prelazak leukocita iz krvi u mozak. Time se smanjuju upala i oštećenje nerava uzrokovani multiplom sklerozom.

Tysabri je odobren u EU-u u junu 2006. godine.

Više o postupku

Ocjena Tysabrija započela je na zahtjev Evropske komisije, prema čl. 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004.

Ocjenu Tysabrija proveo je PRAC, komitet odgovoran za ocjenu bezbijednosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koji je donio niz preporuka. Preporuke PRAC-a proslijeđene su Komitetu za humane lijekove (CHMP), odgovornom za pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo konačno mišljenje EMA-e.

Mišljenje CHMP-a biće proslijeđeno Evropskoj komisiji na usvajanje pravno obvezujuće odluke za zemlje EU.

Reference:

1. Procjena rizika od PML-a izvedena je na osnovu "pooled" kohorte od ukupno 21,696 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima STRATIFY-2, TOP, TYGRIS i STRATA. Daljnja stratifikacija rizika od PML-a prema indeksu antitijela protiv JC virusa za pacijente koji nisu prethodno liječeni imunosupresivima izvedena je kombinovanjem ukupnog godišnjeg rizika s distribucijom indeksa antitijela.

Saopštenje EMA-e možete pročitati ovdje.