Uvođenje novih kontraindikacija i upozorenja nakon ocjene kardiovaskularne bezbjednosti diklofenaka provedene u zemljama Evropske unije

Koordinacijska grupa za međusobno priznavanje i decentralizovane procedure – za humane lijekove (eng. Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human, CMDh) je dana 28. juna 2013, usvojila većinom nova bezbjednosna obavještenja za lijekove koji sadrže diklofenak a koji se uzimaju u obliku kapsula, tableta, supozitorija ili injekcija, i imaju sistemsko djelovanje. Novo obavještenje ima za cilj da se smanji rizik od efekata na srce i cirkulaciju kod ovih lijekova.

Ovo slijedi pregled Komiteta za procjenu rizika na području farmakovigilanse (eng. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) Evropske agencije za lijekove (eng. European Medicines Agency, EMA) koji je utvrdio da su efekti sistemske primjene diklofenaka na srce i cirkulaciju slični efektima selektivnih COX-2 inhibitora, drugoj grupi lijekova protiv bola. Ovo je pogotovo izraženije kada se diklofenak koristi u visokoj dozi i kod dugotrajnog liječenja. PRAC stoga preporučuje primjenu istih mjera kod diklofenaka koje se već primjenjuju kod COX-2 inhibitora, kako bi se smanjio rizik od krvnih ugrušaka u arterijama.

CMDh se složio sa zaključkom PRAC-a da iako koristi od sistemske primjene diklofenaka i dalje nadmašuju rizike, ovi rizici su bili slični rizicima COX-2 inhibitora, i podržao preporuku da bi trebalo da se primjenjuju slične mjere predostrožnosti.

CMDh je ove zaključke poslao Evropskoj komisiji, koja ih je usvojila tako da su dobili snagu konačne pravosnažne odluke širom EU 25. septembra 2013.

Diklofenak je široko upotrebljavan lijek protiv bola i upale, posebno kod bolnih stanja kao što su artritis. Spada u grupu lijekova pod nazivom “ne-steroidni anti-inflamatorni lijekovi”, NSAIL. Bezbjednost NSAIL je pomno praćena od strane regulatornih tijela u EU. Pregledi bezbjednosti primjene ovih lijekova koje su sprovedene tokom 2005, 2006 i 2012 su potvrdili da su NSAIL kao grupa lijekova povezani sa malim povećanjem rizika od arterijskih tromboembolijskih događaja (krvnih ugrušaka u arterijama), posebno kod pacijenata sa postojećim poremećajima srca ili cirkulacije ili sa određenim kardiovaskularnim faktorima rizika, koji su u nekim slučajevima doveli do srčanog napada ili moždanog udara, posebno pri upotrebi visokih doza i kod dugotrajnog liječenja.

Klasa upozorenje od ovog rizika je na mjestu i informacija o proizvodu za sve NSAIL preporučuje da se ovi lijekovi koriste u najnižim efikasnim dozama tokom najkraćeg perioda u vremenu kada je potrebno kontrolisati simptome. Kako je poznato da je rizik nešto veći kod podgrupe NSAIL poznate kao selektivni COX-2 inhibitori, povećanje mjera u cilju minimizacije rizika je preporučeno u informaciji o proizvodu.

PRAC je započeo pregled diklofenaka na zahtjev regulatorne agencije za lijekove Velike Britanije, MHRA, u oktobru 2012, kao odgovor na nalaze iz pregleda NSAIL 2012. god. Kasnije je identifikovano malo povećanje rizika od kardiovaskularnih neželjenih efekata sa diklofenakom u poređenju sa drugim NSAIL – povećanje slično onom viđenom kod COX-2 inhibitora.

Kardiovaskularni rizik kod bilo kog NSAIL zavisi od postojećih faktora rizika neke osobe, kao što su visok krvni pritisak i nivo holesterola i postojećeg stanja srca ili cirkulacije. Oko 8 ljudi od 1000 sa umjerenim rizikom od srčanih oboljenja će najverovatnije imati srčani udar tokom jedne godine. Ukupan broj srčanih napada kod ljudi sa umjerenim rizikom očekivalo bi se da se poveća za oko 3 slučaja godišnje na svakih 1.000 ljudi tretiranih diklofenakom (do 11 na 1.000 stanovnika godišnje).

Informacije za pacijente

–          Sveukupno, korist primjene ovog lijeka je veća od njegovog rizika, ali postoji malo povećanje rizika od srčanog ili moždanog udara kod pacijenata koji redovno uzimaju diklofenak, pogotovo u visokim dozama (150 mg dnevno) i tokom dužeg vremena. Ako 1.000 pacijenata sa umjerenim rizikom uzima diklofenak tokom jedne godine, bilo bi oko 3 dodatna slučaja infarkta među njima, u poređenju sa pacijentima koji ne uzimaju diklofenak.

–          Rizik sa diklofenakom se više povećava ako vi već imate viši rizik, tako se ne preporučuje duža upotreba ako ste već imali infarkt ili moždani udar, ili ako imate srčanu insuficijenciju, blokade krvnih sudova srca ili mozga ili neku operaciju da očisti ili premosti takve blokade, ili cirkulatorne probleme koji ograničavaju protok krvi u vašim udovima.

–          Ukoliko imate i druge faktore rizika kao što su visok krvni pritisak, visok nivo holesterola u krvi, dijabetes, ili ako pušite, vaš ljekar će procijeniti da li ćete uzimati diklofenak i najbolji način da ga uzimate.

–          Ako ste na dugoročnoj terapiji diklofenakom, neophodno je da se razmotri opravdanost dalje primjene tretmana. Razgovarajte sa svojim ljekarom na sljedećem zakazanom terminu.

–          Ne bi trebalo da prestanete da uzimate svoju terapiju bez razgovora sa svojim ljekarom.

–          Ukoliko imate bilo kakvih pitanja, razgovarajte sa vašim ljekarom ili apotekarom.

Informacije za zdravstvene radnike

–          Kliničko ispitivanje i epidemiološki podaci dosljedno ukazuju na povećan rizik arterijskih trombolitičkih događaja (npr. infarkt miokarda ili moždani udar) u vezi sa upotrebom diklofenaka, posebno kod upotrebe visokih doza (150 mg dnevno) i kod dugotrajne terapije.

–          Upotreba diklofenaka je kontraindikovana kod bolesnika s utvrđenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (New York Heart Association, NYHA, klasa II–IV), ishemijskom srčanom bolešću, perifernom arterijskom bolešću ili cerebrovaskularnom bolešću. Kod bolesnika s navedenim poremećajima treba ponovno razmotriti način liječenja.

–          Liječenje diklofenakom kod bolesnika sa značajnim rizičnim faktorima za kardiovaskularne događaje (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest i pušenje) smije se započeti samo nakon pažljive procjene.

–          Kako se kardiovaskularni rizici diklofenaka povećavaju sa dozom i trajanjem izloženosti, treba da se koristi najkraće moguće trajanje terapije i najniža efektivna dnevna doza. Pacijentovu potrebu za oslobađanje od simptoma i odgovor na terapiju treba periodično ponovo procijeniti.

 U svjetlu gore navedenog, opravdanost daljeg uzimanja diklofenaka treba biti revidirana na sljedećem zakazanom terminu.

Dodatne informacije o pregledu bezbjednosti širom EU:

–    Efikasnost diklofenaka je dobro ustanovljena. Međutim, podaci iz prethodnih pregleda izvršenih u 2005, 2006 i 2012 ukazivali su na povećan relativni rizik od arterijskih tromboembolijskih događaja koji je nešto veći nego kod drugih obično propisivanih NSAIL i u nekim slučajevima je isti ili veći nego kod određenih COX-2 inhibitora . Zbog ograničenja u podacima, u početku je bilo teško kvantifikovati rizik, ali dosljedna slika je u nastajanju od pregleda 2012. Poslednji pregled koji je PRAC stoga pokrenuo specifično procjenjuje korist-rizik kod sistemske primjene diklofenaka.

PRAC je dodatno pregledao dostupne podatke, uključujući nekoliko novih slučaj-kontrola studija i kohortnih studija, analiza podataka MEDAL (eng. Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) programa i meta-analiza koksiba i tradicionalnih NSAIL, saradnja koja je uključivala više od 600 kliničkih ispitivanja. Sve u svemu, u poređenju sa placebom, diklofenak ili koksib su prouzrokovali oko tri dodatna velika vaskularna događaja na 1.000 učesnika godišnje, gdje je jedan takav događaj izazvao smrt; kod visokorizičnih pacijenata, oko sedam ili osam više bi ih imalo veliki vaskularni događaj, od kojih bi dva bila fatalna. Iako je rizik vjerovatno dozno-zavisan, PRAC je smatrao da kardiovaskularni tromboembolijski rizik ne može biti isključen u svim dozama kod diklofenaka, posebno kod pacijenata kod kojih postoji komorbiditet od ranije.

Više o lijeku

Diklofenak je odobren za terapiju bola i upalnih stanja u širokom spektru poremećaja, uključujući artritis i akutna mišićno-skeletna oboljenja. Trenutno je dostupan u Evropskoj uniji (EU) u velikom broju različitih formulacija. Većina formulacija su za sistemsku primjenu (oralni i injekcioni oblici), a o njima je i riječ u ovom pregledu. Lijekovi koji sadrže diklofenak su odobreni nacionalnom procedurom u zemljama članicama EU i dostupni su dugi niz godina pod različitim zaštićenim nazivima.

Diklofenak je NSAIL. Tradicionalni NSAIL-i djeluje tako što blokiraju efekte dvije ciklo-oksigenaze, COX (enzimi), poznate kao COX-1 i COX-2, što rezultuje u smanjenju proizvodnje supstanci pod nazivom prostaglandini. Budući da su neki prostaglandini uključeni u izazivanje bola i upale na mjestima povrede ili oštećenja u tijelu, smanjena proizvodnja prostaglandina smanjuje bol i upalu.

Pored diklofenaka, široko upotrebljavani NSAIL takođe uključuju ibuprofen i naproksen. Podgrupa NSAIL, pod nazivom “selektivni COX-2 inhibitori” (takođe poznati kao "koksibi"), djeluje tako što blokiraju COX-2 enzime, a ne oba.

Više o postupku

Pregled lijekova koji sadrže diklofenak i koji djeluju sistemski pokrenut je 31. oktobra 2012, na zahtjev agencije za lijekove Velike Britanije, u skladu sa članom 31. Direktive 2001/83/EC.

Pregled ovih podataka je prvo sproveden od strane Komiteta za procjenu rizika na području farmakovigilanse (PRAC). Budući da su lijekovi koji sadrže diklofenak odobreni nacionalnim postupcima, preporuke  PRAC-a su poslate Koordinacijskoj grupi za međusobno priznavanje i decentralizovane procedure – za humane lijekove (CMDh) koja je usvojila konačnu odluku. CMDh, tijelo koje predstavlja članice EU, je odgovorno za obezbjeđivanje harmonizovanih bezbjednosnih standarda za lijekove odobrene nacionalnim procedurama širom EU. Budući je CMDh ovaj stav usvojila većinom glasova, dalja procedura je slanje Evropskoj komisiji, koja je ga je potvrdila, te je dobijen status konačne odluke koja je pravno obavezujuća i važeća širom EU.

U Bosni i Hercegovini trenutno je odobreno 35 lijekova sa aktivnom supstancom diklofenak u više različitih oblika (tablete, kapsule, supozitorije, rastvor za injekciju)  koji djeluju sistemski.

Agencija za lijekove i medicinske sredstva BiH (ALMBiH) kontinuirano prati sigurnost primjene svih lijekova koji se nalaze u prometu u BiH, uključujući i lijekove koji sadrže diklofenak.

ALMBiH do danas nije zaprimila niti jednu prijavu arterijske tromboembolije povezane sa primjenom diklofenaka, kao ni drugih kardiovaskularnih neželjenih dejstava. Tokom prošle godine su zaprimljene 2 prijave povezane sa primjenom diklofenaka i one su se odnosile na neželjena dejstva na kožu (urtikarija) i alergijsku reakciju (svrab, otok grkljana). Nakon prestanka primjene lijeka, bolesnici su se oporavili od neželjenih dejstava.

ALMBiH je o najnovijim saznanjima o kardiovaskularnoj bezbjednosti primjene diklofenaka obavijestila nosioce dozvola i tražila korekciju Uputstva za pacijente (PIL) i rezimea glavnih karakteristika lijeka (SmPC) u skladu sa preporukama Evropske Agencije za lijekove (EMA) a koja se može naći na adresi: https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Diclofenac-containing_medicinal_products/European_Commission_final_decision/WC500155819.pdf

ALMBiH će nastaviti pratiti sigurnost svih lijekova koji sadrže diklofenak a javnost će o svim novim saznanjima biti pravovremeno obaviještena.

Podsjećamo da su zdravstveni radnici obavezni da prijave ALMBiH-u svako neželjeno dejstvo lijeka kao i neispravnost u kvalitetu lijeka. Pacijenti kod kojih je došlo do pojave neželjenog dejstva, trebaju se obratiti ljekaru ili apotekaru radi savjetovanja o nastavku liječenja.