DODATAK VII

PRILOG 1.

ADMINISTRATIVNE PROMJENE

Administrativne promjene mogu biti:

A.1 Izmjena naziva i/ili adrese nositelja dozvole za lijek	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1, 2	IAin
Uvjeti
1. Nositelj dozvole za lijek ostaje ista pravna osoba.
Dokumentacija
1. Zvanična potvrda od relevantnog nadležnog tijela u kojoj se pominje novi naziv ili nova adresa.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
A.2 Izmjena naziva lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) za lijekove koji su već dobili dozvolu po Centralizovanom postupku	1	1, 2	IAin
b) za lijekove koji su dobili dozvolu prema Nacionalnom postupku	2	IB
Uvjeti
1. Provjera prihvatljivosti novog naziva koju je izvršila „EMA“ je završena i pozitivna.
Dokumentacija
1. Kopija pisma o prihvatanju novog naziva od strane „EMA“.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
A.3 Izmjena naziva aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IAin
Uvjeti
1. Aktivna supstanca ostaje ista.
Dokumentacija
1. Dokaz o prihvatanju od strane „SZO“ ili kopija „INN“ liste. Za biljne lijekove izjava da je naziv u skladu sa smjernicom: „Note for Guidance on Quality of Herbal Medinical Product i sa Smjernicom: Guideline on declaration of Herbal Substances and Herbal Preparations in (traditional) herbal medicinal products“.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
A.4 Izmjena naziva i/ili adrese proizvođača (uključujući, po potrebi, relevantna mjesta kontrole kvaliteta) ili dobavljača aktivne supstance, polaznog materijala, reagensa ili intermedijera koji se koriste u proizvodnji aktivne supstance (ako je navedeno u dosijeu proizvoda) u slučaju kada Certifikat o usklađenosti sa monografijom Evropske farmakopeje nije dio odobrenog dosijea.	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1, 2, 3	IA
Uvjeti
1. Mjesto proizvodnje i svi proizvodni procesi ostaju isti.
Dokumentacija
1. Zvanična potvrda od relevantnog nadležnog a u kojoj se pominje novi naziv ili nova adresa.
2. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
3. U slučaju promjene naziva nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („Active Substance Master File Holder“), ažurirano pristupno pismo („letter of access“).
A.5 Izmjena naziva i/ili adrese proizvođača gotovog proizvoda, uključujući mjesta kontrole kvaliteta	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Proizvođač odgovoran za puštanje serije u promet	1	1, 2	IAin
b) ostali	1	1, 2	IA
Uvjeti
1. Mjesto proizvodnje i svi proizvodni procesi ostaju isti.
Dokumentacija
1. Kopija izmjenjene dozvole za proizvodnju, ukoliko je dostupna, ili zvanična potvrda od relevantnog nadležnog, a u kojoj se pominje novi naziv i/ili nova adresa.
2. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ako je primenljivo.
A.6 Izmjena „ATC“-koda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1, 2	IA
Uvjeti
1. Izmjena nakon dodjele ili izmjene i dopune „ATC“ koda od strane „SZO“.
Dokumentacija
1. Dokaz o prihvatanju (od strane „SZO“) ili kopija liste „ATC“ kodova.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
A.7 Ukidanje proizvodnih mjesta (uključujući mjesta proizvodnje aktivne supstance, intermedijera ili gotovog proizvoda, mjesta na kojem se vrši pakovanje, proizvođača odgovornog za puštanje serije u promet, mjesta gdje se vrši kontrola serije, ili dobavljača polaznog materijala, reagensa ili ekscipijensa (kada se pominje u dosijeu)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	1, 2	IA
Uvjeti
1. Treba da ostane najmanje jedno mjesto/proizvođač, koji je prethodno odobren, gdje se obavlja ista funkcija kao i ona/one koje se ukidaju.
2. Ukidanje ne smije nastati zbog ključnih nedostataka vezanih za proizvodnju.
Dokumentacija
1. U zahtjevu za izmjenu treba jasno naznačiti “sadašnje” i “predložene” proizvođače kako je navedeno u obrascu prijave izmjene/zahtjeva za izmjenu već odobrene dokumentacije.
2. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ako je primjenjivo.

PRILOG 2.

PROMJENE KOJE SE ODNOSE NA KVALITET

Promjene koje se odnose na kvalitet mogu biti:

B.I AKTIVNA SUPSTANCA

B.I. a) Proizvodnja

B.I.a.1 Izmjena proizvođača polaznog materijala/reagensa/intermedijera koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance ili izmjena proizvođača (uključujući, gdje je relevantno, mjesto kontrole kvaliteta) aktivne supstance, u slučaju kada Certifikat o usklađenosti sa monografijom Evropske farmakopeje nije dio odobrenog dosijea	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Predloženi proizvođač je dio iste farmaceutske grupe kao i trenutno odobreni proizvođač	1, 2, 3	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	IAin
b) Uvođenje novog proizvođača aktivne supstance koji ima dosije o aktivnoj supstanci („Active Substance Master File“, ASMF)	II
c) Predloženi proizvođač koristi značajno različite načine sinteze ili uvjete proizvodnje, što potencijalno može da izmijeni važne karakteristike kvaliteta aktivne supstance, kao što je kvalitativni i/ili kvantitativni profil onečišćenja koji zahtijeva kvalifikaciju, ili fizičko-hemijske karakteristike koje utiču na bioraspoloživost	II
d) Novi proizvođač materijala za koga je neophodna procjena sigurnosti na viruse i/ili „TSE“ rizika	II
e) Izmjena se odnosi na biološki aktivnu supstancu ili polazni materijal/reagens/intermedijer koji se koristi u proizvodnji biološkog/imunološkog proizvoda	II
f) Izmjene koje se tiču kontrole kvaliteta aktivne supstance-zamjena ili dodavanje mjesta na kome se vrši kontrola/ispitivanje serije	2, 4	1, 5	IA
Uvjeti
1. Za polazne supstance i reagense, specifikacije (uključujući kontrolu u toku procesa proizvodnje, metode analize svih materijala) su identične sa već odobrenim. Za intermedijere i aktivne supstance, specifikacije (uključujući kontrolu u toku procesa proizvodnje, metode analize svih materijala), način pripreme (uključujući veličinu serije) i detaljni proces sinteze su identični sa već odobrenim.
2. Aktivna supstanca nije biološka/imunološka supstanca ili je sterilna.
3. Kada se u procesu koriste supstance humanog ili životinjskog porijekla, proizvođač ne koristi novog dobavljača za koga je obavezna procjena sigurnosti na viruse ili usklađenosti sa važećim preporukama smjernice „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human Medicinal Products“.
4. Postupak prijenosa iz starog u novo mjesto proizvodnje je uspješno obavljen.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), ako je primjenjivo.
2. Izjava nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“), gdje je, da su postupak sinteze (ili u slučaju biljnih lijekova, gdje je, metod pripreme, geografsko porijeklo, proizvodnja supstance biljnog porijekla i postupak proizvodnje), kontrola kvaliteta i specifikacije aktivne supstance i polaznog materijala/reagensa/intermedijera u procesu proizvodnje aktivne supstance (ukoliko je neophodno) isti kao i već odobreni.
3. TSE „Ph. Eur.“ Certifikat o usklađenosti za bilo koji novi izvor materijala ili, gdje je, dokument koji potvrđuje da je izvor supstance, koji je „TSE“ rizičan, prethodno ispitan od strane nadležne institucije i da je u saglasnosti sa važećim preporukama smjernice „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human Medicinal Products“. Informacije treba da sadrže sljedeće: naziv proizvođača, vrste i tkiva od kojih materijal potiče, zemlju porijekla životinja, upotrebu supstance i prethodno odobrenje. Za centralizovanu proceduru ova informacija trebala bi biti uključena u ažuriranu „TSE“ tabelu A (i B, ako je primjenjivo).
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) za najmanje dvije serije (veličine minimum pilot serije) aktivne supstance proizvedene na postojećem i predloženom mjestu proizvodnje.
5. U zahtjevu za izmjenu treba precizno navesti “sadašnje” i “predložene” proizvođače na način naznačen u obrascu prijave izmjene/zahtjeva za izmjenu već odobrene dokumentacije.
6. Izjava Kvalifikovane osobe („QP“) svakog nositelja dozvole za lijek navedenog u zahtjevu, gdje se aktivna supstanca koristi kao polazni materijal, i izjava Kvalifikovane osobe („QP“) svakog nositelja dozvole za lijek navedenog u zahtjevu odgovornog za puštanje serije lijeka u promet. U tim izjavama potrebno je navesti da proizvođač(i) aktivne supstance navedeni u zahtjevu rade u skladu sa preporukama smjernica za dobru proizvođačku praksu polaznih materijala. U određenim okolnostima može se prihvatiti jedna izjava – vidjeti napomenu vezanu za izmjenu br. B.II.b.1.
7. Gdje je potrebno, izjava proizvođača aktivne supstance kojom se obavezuje da obavijesti nositelja dozvole za lijek o svakoj izmjeni proizvodnog procesa, specifikacija i postupaka ispitivanja aktivne supstance.
B.I.a.2 Izmjene procesa proizvodnje aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene procesa proizvodnje aktivne supstance	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 2, 3	IA
b) Značajne izmjene procesa proizvodnje aktivne supstance koje mogu da imaju značajan uticaj na kvalitet, sigurnost ili efikasnost lijeka.	II
c) Izmjena se odnosi na biološku / imunološku supstancu ili upotrebu različitih supstanci hemijskog porijekla u proizvodnji biološkog/imunološkog lijeka i nije vezana za protokol.	II
d) Izmjena se odnosi na biljni lijek i došlo je do izmjene bilo čega od sljedećeg: geografskog porijekla, proizvodnje ili postupka proizvodnje.	II
e) Manja izmjena zatvorenog („restricted“) dijela dosijea o aktivnoj supstanci („ACMF“).	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti
1. Nema negativnih (neželjenih) promjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja ili u fizičko-hemijskim djelovanjima.
2. Postupak sinteze ostaje neizmjenjen, tj. intermedijeri ostaju neizmjenjeni i nema novih reagenasa, katalizatora ili rastvarača koji se koriste u procesu. U slučaju biljnih lijekova, geografsko porijeklo, proizvodnja supstance biljnog porijekla i proces proizvodnje ostaju isti.
3. Specifikacije aktivne supstance ili intermedijera ostaju neizmjenjeni.
4. Izmjena je u potpunosti opisana u otvorenom („applicant's“) dijelu dosijea o aktivnoj supstanci („ASMF“), ako je primjenjivo.
5. Aktivna supstanca nije biološka/imunološka supstanca.
6. Izmjena se ne odnosi na geografsko porijeklo, proces proizvodnje ili proizvodnju biljnog lijeka.
7. Izmjena se ne odnosi na zatvoreni („restricted“) dio dosijea o aktivnoj supstanci („ASMF“).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja, i odobrenog dosijea o aktivnoj supstanci „ASMF“ (ako je primjenjivo), uključujući direktno poređenje sadašnjeg procesa i novog procesa.
2. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije u obliku uporedne tabele za najmanje dvije serije, veličine minimum pilot serije aktivne supstance proizvedene u skladu sa odobrenim i predloženim procesom.
3. Kopija odobrenih specifikacija aktivne supstance.
4. Izjava nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“), gdje je, da nema promjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja ili u fizičko-hemijskim svojstvima, postupak sinteze ostao isti i da su specifikacije aktivne supstance ili intermedijera ostale neizmjenjene.
Napomena: Za B.I.a.2.b: Za hemijski aktivne supstance, ovo se odnosi na značajne promjene postupka sinteze ili uvjeta proizvodnje koji potencijalno mogu da izmijene važne karakteristike kvaliteta aktivne supstance, kao što su kvalitativni i/ili kvantitativni profil onečišćenja, za koje je neophodna kvalifikacija, ili fizičko-hemijska svojstva koja utiču na bioraspoloživost.
B.I.a.3 Izmjene veličine serije (uključujući obime veličina serija) aktivne supstance ili intermedijera	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Ukoliko je veličina serije uvećana do 10 puta u poređenju sa trenutno odobrenom veličinom serije	1, 2, 3, 4, 6, 7, 8	1, 2, 5	IA
b) Smanjenje veličine serije u poređenju sa trenutno odobrenom veličinom serije	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 5	IA
c) Izmjena koja zahtijeva procjenu uporedivosti biološke/imunološke aktivne supstance.	II
d) Ukoliko je veličina serije uvećana više od 10 puta u poređenju sa trenutno odobrenom veličinom serije	1, 2, 3, 4	IB
e) Veličina serije biološke/imunološke aktivne supstance je povećana/smanjena bez promjene procesa (npr. udvostručavanje linije).	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti
1. Sve promjene načina proizvodnje su samo one koje su uslovljene povećanjem ili smanjenjem veličine serije, npr. upotrebom opreme različitog kapaciteta.
2. Za predloženu veličinu serije neophodno je obezbijediti rezultate ispitivanja za najmanje dvije serije u skladu sa specifikacijama.
3. Proizvod nije biološki/imunološki lijek.
4. Izmjena nema negativan uticaj na reproduktivnost procesa.
5. Izmjena ne smije da bude posljedica neželjenih dejstava koja su se desili u toku proizvodnje ili zbog problema vezanih za stabilnost.
6. Specifikacije aktivne supstance/intermedijera ostaju iste.
7. Aktivna supstanca nije sterilna.
8. Trenutno odobrena veličina serije nije odobrena preko izmjene Tipa IA.
Dokumentacija
1. Izmjena i dopuna relevantnog dijela/dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Brojevi serija koje su ispitane, a čija veličina odgovara predloženoj veličini serije.
3. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) na najmanje jednoj proizvodnoj seriji aktivne supstance ili intermedijera, ovisno od konkretnog slučaja, proizvedenoj u trenutno odobrenoj i predloženoj veličini serije. Podatke o ispitivanju kvaliteta dvije naredne proizvodne serije, nositelj dozvole za lijek treba da dostavi, na zahtjev Agencije, odnosno da obavijesti Agenciju kada su rezultati izvan specifikacija (sa predloženim mjerama korekcije).
4. Kopija odobrenih specifikacija aktivne supstance (i intermedijera, ako je primjenjivo).
5 Izjava nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“) ovisno od konkretnog slučaja, da su promjene načina proizvodnje samo one koje su uslovljene povećanjem ili smanjenjem veličine serije, npr. upotrebom opreme različitog kapaciteta, da promjena ne utiče negativno na reproduktivnost procesa, da promjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost i da su specifikacije aktivne supstance/intermedijera ostale nepromjenjene.
B.I.a.4 Izmjene u testovima procesne kontrole ili graničnim vrijedno0073tima koje se odnose na proces proizvodnje aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje graničnih vrijednosti parametara procesne kontrole	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Dodavanje novih testova i graničnih vrijednosti parametara procesne kontrole	1, 2, 5, 6	1, 2, 3, 4, 6	IA
c) Ukidanje beznačajnih testova procesne kontrole	1, 2	1, 2, 5	IA
d) Širenje odobrenih graničnih vrijednosti testova procesne kontrole koji mogu da imaju značajan uticaj na kvalitet aktivne supstance	II
e) Ukidanje testova procesne kontrole koji mogu da imaju značajan uticaj na kvalitet aktivne supstance	II
f) Dodavanje ili zamjena testa procesne kontrole kao posljedica saznanja vezanih za kvalitet ili sigurnost	1, 2, 3, 4, 6	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih limita (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za stavljanje lijeka u promet ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desili u toku proizvodnje, npr. nova nekvalifikovana onečišćenja, promjena zahtjeva za ukupna onečišćenja.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Nov metod ispitivanja nije biološki/imunološki/imunohemijski metod ili metod u kome se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
Dokumentacija
1. Izmjena i dopuna relevantnog dijela/dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih testova procesne kontrole.
3. Detaljni podaci o novoj nefarmakopejskoj metodi analize i podaci o validaciji.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije proizvodne serije (3 proizvodne serije za biološke aktivne supstance, osim ako je drugačije opravdano) aktivne supstance za sve specifikacijske parametre.
5. Obrazloženje/procjena rizika od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“) ovisno od konkretnog slučaja koji pokazuju da parametar nije značajan.
6. Potvrda opravdanosti od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“) ovisno od konkretnog slučaja za nove testove procesne kontrole i granične vrijednosti.
B.I.a.5 Promjene aktivne supstance sezonske, prije pandemijske ili pandemijske vakcine protiv humanog gripa	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Zamjena soja/sojeva u sezonskoj, pre-pandemijskoj ili pandemijskoj vakcini protiv humanog gripa	II

B.I.b) Kontrola aktivne supstance

B.I.b.1 Izmjena specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti za aktivnu supstancu, polazni materijal/intermedijer/reagens koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti za lijekove koji podliježu zvaničnom puštanju serije lijeka u promet („Official Batih release“)	1, 2, 3, 4	1, 2	IAin
b) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
c) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju sa odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 7	IA
d) Ukidanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. ukidanje zastarjelog parametra)	1, 2	1, 2, 6	IA
e) Ukidanje specifikacijskog parametra koji može da ima značajan uticaj na kvalitet aktivne supstance i/ili gotovog proizvoda	II
f) Izmjena izvan odobrenih obima specifikacijskih graničnih vrijednosti za aktivnu supstancu	II
g) Proširenje odobrenih specifikacijskih graničnih vrijednosti za polazni materijal/intermedijere, koji mogu da imaju značajan uticaj na kvalitet aktivne supstance i/ili gotovog proizvoda	II
h) Dodavanje ili zamjena (isključujući biološke ili imunološke supstance) specifikacijskog parametra kao rezultat saznanja vezanih za sigurnost ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih graničnih vrijednosti (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za lijek ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje, npr. nova nekvalifikovana onečišćenja, promjena zahtjeva za ukupna onečišćenja.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Novi metod ispitivanja nije biološki/imunološki/imunohemijski metod ili metod u kome se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
7. Izmjena nije vezana za genotoksično onečišćenje.
Dokumentacija
1. Izmjena i dopuna relevantnog dijela/dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novoj metodi analize i podaci o validaciji.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije proizvodne serije (3 proizvodne serije za biološke aktivne supstance, osim ako je drugačije opravdano) aktivne supstance za sve specifikacijske parametre.
5. Treba dostaviti podatke o uporednom pregledu brzine oslobađanja aktivne supstance za gotov proizvod na najmanje jednoj pilot seriji koja sadrži aktivnu supstancu koja odgovara parametrima odobrene i predložene specifikacije. Za biljne lijekove mogu se prihvatiti i uporedni podaci o raspadljivosti.
6. Obrazloženje/procjena rizika od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“), ovisno od konkretnog slučaja, koji pokazuju da parametar nije značajan.
7. Potvrda opravdanosti od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“), ovisno od konkretnog slučaja, za nove specifikacijske parametre i granične vrijednosti.
B.I.b.2 Izmjena postupka ispitivanja aktivne supstance ili polaznog materijala/reagensa/intermedijera koji se koriste u proizvodnji aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene prethodno odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Ukidanje postupka ispitivanja aktivne supstance ili polaznog materijala/reagensa/intermedijera, ukoliko je alternativni postupak ispitivanja već odobren.	7	1	IA
c) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje) reagensa, koji nema značajan uticaj na kvalitet aktivne supstance.	1, 2, 3, 5, 6	1, 2	IA
d) Izmjena (zamjena) metode biološkog/imunološkog/ imunohemijskog ispitivanja ili metode u kojoj se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu npr. peptidna mapa, gluko-mapa, itd.	II
e) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje) aktivne supstance ili polaznog materijala/intermedijera	1, 2	IB
Uvjeti
1. Odgovarajuće validacije su izvedene u skladu sa relevantnim smjernicama i pokazuju da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku.
2. Nije došlo do promjene zahtjeva za ukupna onečišćenja, nisu detektovana nova nekvalifikovana onečišćenja.
3. Analitička metoda mora da ostane ista (npr. promjena dužine kolone ili temperature, ali ne i vrste kolone ili metoda).
4. Metoda ispitivanja nije biološka/imunološka/imunohemijska metoda, ili metoda u kojoj se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Aktivna supstanca nije biološka/imunološka.
7. Alternativan postupak ispitivanja je već odobren za specifikacijski parametar i taj postupak nije dodat kroz prijavu izmjene IA/IAin.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis analitičke metodologije, sažete podatke o validaciji, revidirane specifikacije za onečišćenja (ako je primjenjivo).
2. Uporedni rezultati validacije ili, ako je opravdano, uporedni rezultati analize koji pokazuju da su sadašnje ispitivanje i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.

B.I.c) Sistem zatvaranja kontejnera

B.I.c.1 Izmjena unutrašnjeg pakovanja aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Kvalitativni i/ili kvantitativni sastav	1, 2, 3	1, 2, 3, 4, 6	IA
b) Kvalitativni i/ili kvantitativni sastav za sterilne i nezamrznute biološke/imunološke aktivne supstance	II
c) Tečne aktivne supstance (nesterilne)	1, 2, 3, 5, 6	IB
Uvjeti
1. Predloženi materijal za pakovanje mora biti najmanje ekvivalentan odobrenom materijalu u pogledu svojih relevantnih svojstava.
2. Ispitivanje stabilnosti je započeto u skladu sa „ICH“ uvjetima i izvršena procjena relevantnih parametara stabilnosti za najmanje dvije pilot ili proizvodne serije, i u trenutku implementacije podnositelj zahtjeva mora da ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti za period od najmanje tri mjeseca. Međutim, ukoliko je predloženo pakovanje otpornije od postojećeg pakovanja, nije neophodno da podaci o stabilnosti za period od tri mjeseca budu raspoloživi. Ta ispitivanja moraju biti završena, a podaci se bez odlaganja dostavljaju nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju roka upotrebe/retest perioda (sa predloženim mjerama korekcije).
3. Sterilne, tečne i biološke/imunološke aktivne supstance su isključene.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Odgovarajući podaci o novom pakovanju (npr. uporedni podaci o propustljivosti npr. za O2, CO2, vlage), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa relevantnim farmakopejskim zahtjevima ili zahtjevima EU o plastičnim materijalima i predmetima koji dolaze u dodir sa hranom.
3. Neophodno je dostaviti dokaz da ne dolazi do interakcije između sadržaja i materijala pakovanja (npr. nema migracije komponenti predloženog materijala u sadržaj ili gubitka komponenti proizvoda u pakovanju), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa relevantnim farmakopejskim zahtjevima ili zahtjevima EU o plastičnim materijalima i predmetima koji dolaze u dodir sa hranom.
4. Izjava nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o lijeku („ASMF“), ovisno od konkretnog slučaja, da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (s naznakom brojeva serija) i da su, po potrebi, potrebni minimalni podaci o zadovoljavajućoj stabilnosti na raspolaganju podnositelja zahtjeva u trenutku implementacije i da raspoloživi podaci ne ukazuju na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim mjerama korekcije).
5. Rezultati ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima, za relevantne parametre stabilnosti, za najmanje dvije pilot ili proizvodne serije, za period od najmanje tri mjeseca, i garancija da će ispitivanja biti završena, i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim mjerama korekcije).
6. Poređenje specifikacija postojećeg i predloženog unutrašnjeg pakovanja, ako je primjenjivo.
B.I.c.2 Izmjena specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti unutrašnjeg pakovanja aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju sa odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5	1, 2, 3, 4, 6	IA
c) Ukidanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. ukidanje zastarjelog parametra)	1, 2	1, 2, 5	IA
d) Dodavanje ili zamjena specifikacijskog parametra kao rezultat saznanja vezanih za sigurnost ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 6	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih limita (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za stavljanje lijeka u promet ili postupka izmjene Tipa II), osim ako je prethodno procijenjena i odobrena kao dio mjera daljeg praćenja.
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje materijala za pakovanje ili skladištenja aktivne supstance.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
Dokumentacija
1. Izmjena i dopuna relevantnog dijela/dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novom metodu analize i podacima o validaciji.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije serije unutrašnjeg pakovanja za sve specifikacijske parametre.
5. Obrazloženje/procjena rizika od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“) ovisno od konkretnog slučaja, koji pokazuju da parametar nije značajan.
6. Potvrda opravdanosti od strane nositelja dozvole za lijek ili nositelja dozvole za dosije o aktivnoj supstanci („ASMF“) ovisno od konkretnog slučaja, novog parametra u specifikaciji i graničnim vrijednostima.
B.I.c.3 Izmjena postupka ispitivanja unutrašnjeg pakovanja aktivne supstance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3	1, 2	IA
b) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje)	1, 3, 4	1, 2	IA
c) Ukidanje postupka ispitivanja ukoliko je već odobren alternativni postupak ispitivanja	5	1	IA
Uvjeti
1. Odgovarajuće validacije su izvedene u skladu sa relevantnim smjernicama i pokazuju da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku.
2. Metoda analize ostaje ista (npr. promjena dužine kolone ili temperature, ali ne i različita vrsta kolone ili metoda).
3. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
4. Aktivna supstanca/gotov proizvod nije biološka(i)/imunološka(i).
5. Još uvek postoji postupak ispitivanja registrovan za specifikacijski parametar i taj postupak nije dodat kroz prijavu izmjene tipa IA/IAin.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis analitičke metodologije, sažeti prikaz podataka o validaciji.
2. Uporedni rezultati validacije ili, ukoliko je opravdano, uporedna analiza rezultata koja pokazuje da su sadašnje ispitivanje i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.

B.I.d) Stabilnost

B.I.d.1 Izmjena perioda reanalize („re-test period“) / perioda čuvanja ili uvjeta čuvanja aktivne supstance u slučaju kada ne postoji Certifikat o usklađenosti sa monografijom Evropske farmakopeje („CEP“) koji pokriva period reanalize, kao dio odobrenog dosijea	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Period reanalize/period čuvanja
1. Skraćenje	1	1, 2, 3	IA
2. Produženje perioda reanalize u slučaju da ekstrapolacija podataka o stabilnosti nije u skladu sa „ICH“ smjernicama*	II
3. Produženje perioda čuvanja biološke/imunološke aktivne supstance nije u skladu sa odobrenim protokolom za ispitivanje stabilnosti.	II
4. Produženje ili uvođenje perioda reanalize/perioda čuvanja na osnovu podataka studija stabilnosti koja obuhvata predviđeni vremenski period („real time data“)	1, 2, 3	IB
b) Uvjeti čuvanja
1. Uvođenje strožijih uvjeta čuvanja aktivne supstance	1	1, 2, 3	IA
2. Izmjena uvjeta čuvanja bioloških/imunoloških aktivnih supstanci u slučaju kada nije izvršeno ispitivanje stabilnosti u skladu sa trenutno odobrenim protokolom o ispitivanju stabilnosti	II
3. Izmjena uvjeta čuvanja aktivne supstance	1, 2, 3	IB
Uvjeti
1. Izmjena ne smije da bude posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje ili zbog problema vezanih za stabilnost.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja). Mora da sadrži rezultate odgovarajućih ispitivanja stabilnosti za predviđeni vremenski period („real time stability studie“), izvršenih u skladu sa relevantnim smjernicama za ispitivanje stabilnosti na najmanje dvije (tri za biološke lijekove) pilot ili proizvodne serije aktivne supstance u odobrenom pakovanju koje pokrivaju predloženi period reanalize ili predložene uslove čuvanja.
2. Potvrda da su ispitivanja stabilnosti izvršena u skladu sa trenutno odobrenim protokolom o ispitivanju stabilnosti. Ispitivanja moraju da pokažu da su zadovoljene relevantne specifikacije.
3. Kopija odobrenih specifikacija aktivne supstance.
* Napomena: period reanalize se ne primjenjuje na biološke/imunološke aktivne supstance

B.I.e) DESIGN SPACE

B.I.e.1 Uvođenje novog „design space“ ili proširenje odobrenog „design space“ za aktivnu supstancu:	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Jedana proizvodna operacija/pojedinačna operacija u proizvodnom postupku (postupku sinteze) aktivne supstance uključujujući i izmjene u procesnoj kontroli i/ili u postupcima ispitivanja	1, 2, 3	II
b) Postupci ispitivanja za polazne supstance/reagense/intermedijere i/ili aktivne supstance	1, 2, 3	II
Dokumentacija
1. „Design space“ je razvijen u skladu sa relevantnim evropskim i međunarodnim naučnim smjernicama. Rezultati (podaci) dobijeni (sakupljeni) iz studija sprovedenih tokom razvoja proizvoda, procesa i analitičkih metoda (npr. neophodno je ispitati interakciju različitih parametara koji čine „design space“, uključujući procjenu (analizu) rizika i multivarijantne studije/ispitivanja multivarijanti, ovisno od konkretnog slučaja) pokazuju, gdje je relevantno da je ostvareno sistematsko mehanističko razumijevanje uticaja svojstava (karakteristika) materijala i procesnih parametara na ključne karakteristike kvaliteta aktivne supstance.
2. Tabelarni prikaz „design space“, uključujući promjenljive (karakteristike materijala i procesni parametri ovisno od konkretnog slučaja) i njihov predloženi obim.
3. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dokumentacije (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
B.I.e.2 Uvođenje protokola za upravljanje izmjenama vezanim za aktivnu supstancu	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2 II
Dokumentacija
1. Detaljan opis predložene izmjene.
2. Protokol o upravljanju izmjenama vezanim za aktivnu supstancu.
B.I.e.2 Ukidanje protokola za upravljanje izmjenama vezanim za aktivnu supstancu nakon odobrenja	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IAin
Uvjeti
1. Ukidanje odobrenog protokola o upravljanju izmjenama vezanih za aktivnu supstancu nije posljedica neželjenih dejstava ili dobijenih rezultata van specifikacijskih granica u toku implementacije izmjene/izmjena opisanih u protokolu.
Dokumentacija
1. Obrazloženje za predloženo ukidanje.

B.II. GOTOV PROIZVOD

B.II.a) Opis i sastav

B.II.a.1 Izmjene ili dodavanje natpisa, otisaka ili drugih oznaka uključujući zamjenu ili dodavanje boja koje se koriste za obilježavanje proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjene natpisa, otisaka ili drugih oznaka	1, 2, 3	1, 2	IAin
b) Izmjene oznaka („scoring“)/podionih crta namijenjenih za podjelu na jednake doze	1, 2, 3	IB
Uvjeti
1. Specifikacije za puštanje serije lijeka u promet i specifikacija u roku u potrebe lijeka nisu izmijenjene (osim za izgled).
2. Sve boje moraju biti u skladu sa relevantnim farmaceutskim regulativama.
3. Oznaka („scoring“)/podiona crta nema za cilj podjelu na jednake doze.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući detaljan crtež ili pisani opis sadašnjeg i novog izgleda, i uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Uzorci gotovog proizvoda, ako je (vidjeti NTA, „Requirements for samples in the Member States“).
3. Rezultati odgovarajućih „Ph. Eur.“ ispitivanja koji pokazuju uporedivost karakteristika/tačnog doziranja.
B.II.a.2 Izmjena oblika ili dimenzija farmaceutskog oblika	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Tablete, kapsule, supozitorije i vagitorije sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance	1, 2, 3, 4	1, 4	IAin
b) Gastrorezistentni farmaceutski oblici, ili farmaceutski oblici sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem aktivne supstance i tablete sa podionom crtom čija je namjena podjela tablete na jednake doze	1, 2, 3, 4, 5	IB
Uvjeti
1.Ukoliko je, profil oslobađanja aktivne supstance kod preformulisanog proizvoda, uporediv je sa starim profilom. Za biljne lijekove, kod kojih se oslobađanje aktivne supstance ne može odrediti, uporedni prikaz vremena raspadljivosti novog i starog proizvoda.
2. Specifikacije za puštanje serije lijeka u promet i specifikacija u roku upotrebe lijeka nisu izmijenjene (osim za dimenzije).
3. Kvalitativni ili kvantitativni sastav i prosječna masa moraju ostati neizmjenjeni.
4. Izmjene se ne odnose na tablete sa podionim crtama čiji je cilj podjela na jednake doze.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući detaljan crtež postojeće i predložene situacije, i uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Uporedni podaci o oslobađanju aktivne supstance za najmanje jednu pilot seriju proizvoda odobrenih i predloženih dimenzija. Za biljne lijekove mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.
3. Potvrda opravdanosti za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalencije u skladu sa relevantnim smjernicama za ispitivanje bioraspoloživosti.
4. Uzorci gotovog proizvoda gdje je (vidjeti NTA, „Requirements for samples in the Member States“).
5. Rezultati odgovarajućih „Ph. Eur.“ ispitivanja koji pokazuju uporedivost karakteristika/tačnog doziranja.
B.II.a.3 Promjene u sastavu (ekscipijenasa) gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Promjene arome ili boje
1. Dodavanje, ukidanje ili zamjena	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9	1, 2, 4, 5, 6	IAin
2. Povećanje ili smanjenje	1, 2, 3, 4	1, 2, 4	IA
b) Ostali ekscipijensi
1. Sve manje izmjene kvantitativnog sastava gotovog proizvoda vezano za ekscipijense	1, 2, 4, 8, 9, 10	1, 2, 7	IA
2. Kvalitativne ili kvantitativne izmjene u jednom ili više ekscipijenasa koje mogu imati značajan uticaj na sigurnost, kvalitet ili efikasnost lijeka.	II
3. Izmjene koje se odnose na biološki/imunološki proizvod	II
4. Svi novi ekscipijensi koji uključuju upotrebu materijala humanog ili životinjskog porijekla za koje su potrebni podaci o procjeni sigurnosti na viruse ili „TSE“ rizike.	II
5. Izmjene koje su podržane studijom bioekvivalencije.	II
6. Zamjena jednog ekscipijensa uporedivim ekscipijensom sa istim funkcionalnim karakteristikama i na sličnom nivou.	1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9	IB
Uvjeti
1. Nema izmjena funkcionalnih karakteristika farmaceutskog oblika, npr. vrijeme raspadljivosti, profil oslobađanja aktivne supstance.
2. Sve manje izmjene formulacije radi održavanja ukupne mase moraju se izvršiti preko ekscipijensa koji trenutno čini veći dio formulacije gotovog proizvoda.
3. Specifikacije gotovog proizvoda mogu biti ažurirane samo u pogledu izgleda/mirisa/ukusa i, ako je primjenjivo, ukidanjem testa identifikacije.
4. Studije stabilnosti su započete u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i izvršena je procjena relevantnih parametara stabilnosti za najmanje dvije pilot ili proizvodne serije i podnositelj prijave ima na raspolaganju zadovoljavajuće rezultate stabilnosti za najmanje tri mjeseca (u trenutku implementacije za Tip IA i u trenutku prijave izmjene Tipa IB) i profil stabilnosti je sličan onome koji je trenutno odobren. Postoji garancija da će ta ispitivanja biti dovršena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama). Dodatno, gdje je primjenjivo, treba izvršiti ispitivanje fotostabilnosti.
5. Sve nove predložene komponente moraju biti u skladu sa relevantnim Direktivama (npr. Direktiva 94/36/EC i 2008/128/EC za boje koje se koriste u namirnicama i Direktiva 88/388/EEC za arome).
6. Nove komponente ne uključuju upotrebu materijala humanog ili životinjskog porijekla za koje je potrebna procjena sigurnosti na viruse ili usklađenosti sa važećim preporukama smjernice „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human Medicinal Products“.
7. Izmjene ne utiču na razlikovanje jačina i nemaju negativan uticaj na prihvatljivost arome za formulacije koje se koriste u pedijatriji.
8. Profil oslobađanja aktivne supstance kod novog proizvoda utvrđen na najmanje dvije pilot serije uporediv je sa starim profilom. Za biljne lijekove, vrijeme raspadljivosti novog proizvoda je uporedivo sa starim.
9. Izmjena nije posljedica problema vezanih za stabilnost i/ili ne smije da dovede do potencijalnih problema vezanih za sigurnost tj. razlikovanje jačina.
10. Proizvod nije biološki/imunološki lijek.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja), uključujući metodu identifikacije za bilo koju novu boju i uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Izjava da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i da su, ukoliko je potrebno, zahtjevani minimalni podaci o zadovoljavajućoj stabilnosti na raspolaganju podnositelju zahtjeva u trenutku implementacije i da raspoloživi podaci ne ukazuju na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim mjerama korekcije).
3. Rezultati ispitivanja stabilnosti koja su sprovedena u skladu sa „ICH“ uvjetima, za relevantne parametre stabilnosti, na najmanje dvije pilot ili proizvodne serije, koji pokrivaju period od najmanje 3 mjeseca, i garancija da će ta ispitivanja biti završena, i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
4. Uzorak novog proizvoda, gdje je primjenjivo (vidjeti „Notice to Applicants Requirements for Samples in the Member States“).
5. Certifikat o usklađenosti sa monografijom „Ph.Eur.“ za svaku novu supstancu koja potiče od „TSE“ rizičnih životinja ili, ukoliko je neophodno, dokument koji potvrđuje da je izvor supstance, koji je „TSE“ rizičan, prethodno ispitan od strane nadležnog a i da je u saglasnosti sa preporukama važeće smjernice „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human Medicinal Products“. Za takav materijal neophodno je dostaviti sljedeće podatke: naziv proizvođača, vrstu i tkiva od kojih materijal potiče, zemlju porijekla životinja i njegovu upotrebu. Za proizvode registrovane centralizovanom procedurom ova informacija treba da se uključi u ažuriranju „TSE“ tabelu A (i B, ako je primjenjivo).
6. Podaci koji potvrđuju da novi ekscipijens ne interferira sa metodom ispitivanja u specifikaciji gotovog proizvoda, ukoliko je neophodno.
7. Potvrda opravdanosti za izmjenu/izbor ekscipijensa, itd., „must be given by apropriate development pharmaceutis“ (uključujući aspekte stabilnosti i antimikrobne zaštite, gdje je primjenjivo).
8. Kod čvrstih farmaceutskih oblika uporedni profil oslobađanja aktivne supstance iz najmanje dvije pilot serije gotovog proizvoda u novom i starom sastavu. Kod biljnih lijekova mogu se prihvatiti i uporedni podaci o raspadljivosti.
9. Potvrda opravdanosti za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalencije u skladu sa preporukama važeće smjernice „Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence“.
B.II.a.4 Izmjena mase sloja za oblaganje farmaceutskog oblika za oralnu upotrebu ili izmjena mase omotača kapsule	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Čvrsti farmaceutski oblici za oralnu upotrebu	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Gastrorezistentni farmaceutski oblici, ili farmaceutski oblici sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem aktivne supstance kod kojih je sloj za oblaganje ključni faktor u mehanizmu oslobađanja aktivne supstance	II
Uvjeti
1. Profil oslobađanja aktivne supstance kod novog proizvoda utvrđen na najmanje dvije pilot serije uporediv je sa starim profilom. Kod biljnih lijekova kod kojih se oslobađanje aktivne supstance ne može utvrditi, vrijeme raspadljivosti novog proizvoda je uporedivo sa starim.
2. Sloj za oblaganje nije ključni faktor u mehanizmu oslobađanja aktivne supstance.
3. Specifikacija gotovog proizvoda je ažurirana samo u pogledu mase i dimenzija, ako je primjenjivo.
4. Započeta su ispitivanja stabilnosti u skladu sa važećim smjernicama na najmanje dvije pilot ili proizvodne serije i podnositelj zahtjeva u trenutku implementacije ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti za period od najmanje tri mjeseca i garanciju da će ispitivanja biti završena. Podaci će bez odlaganja biti dostavljeni nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Izjava da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i da su, ukoliko je potrebno, zahtjevani minimalni podaci o zadovoljavajućoj stabilnosti na raspolaganju podnositelju zahtjeva u trenutku implementacije i da raspoloživi podaci ne ukazuju na postojanje problema. Takođe je neophodno dati garanciju da će ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija, ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim mjerama korekcije). Dodatno, ako je potrebno, treba izvršiti ispitivanje fotostabilnosti.
B.II.a.5 Izmjene u koncentraciji jednodoznog parenteralnog preparata za jednokratnu primjenu, gdje količina aktivne supstance po jednoj dozi (tj. jačina) ostaje ista.	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
B.II.a.6 Ukidanje kontejnera sa rastvaračem/razblaživačem iz pakovanja	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	IB
Dokumentacija
1 Potvrda opravdnosti za ukidanje, uključujući izjavu o alternativnom načinu za dobivanje rastvarača/razblaživača potrebnog za sigurnu i efikasnu upotrebu lijeka.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.

B.II.b) Proizvodnja

B.II.b.1 Zamjena ili dodavanje proizvodnog mjesta za dio proizvodnog procesa ili za cijeli proces proizvodnje gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Mjesto sekundarnog pakovanja	1, 2	1,3, 8	IAin
b) Mjesto primarnog pakovanja	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4, 8, 9	IAin
c) Mjesto gdje se obavljaju bilo koji proizvodni procesi, osim puštanja serije lijeka u promet, kontrole serije lijeka, sekundarnog pakovanja za biološke/imunološke lijekove.	II
d) Mjesto koje zahtijeva inicijalnu inspekciju ili inspekciju za određeni proizvod.	II
e) Mjesto gdje se obavljaju bilo koji proizvodni procesi, osim puštanja serije lijeka u promet, kontrole serije, primarnog i sekundarnog pakovanja, za nesterilne lijekove.	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9	IB
f) Mjesto gdje se obavljaju bilo koji proizvodni procesi, osim puštanja serije lijeka u promet, kontrole serije i sekundarnog pakovanja, za sterilne lijekove koji su proizvedeni aseptičnim postupkom, isključujući biološke/imunološke lijekove.	1, 2, 3, 4, 5, 7, 8	IB
Uvjeti
1. Odgovarajuća inspekcija u posljednje 3 godine od strane nadležne ustanove jedne od država članica „EEA“ ili zemlje u kojoj postoji sporazum o međusobnom priznavanju („Mutual recognition Agreement“, MRA) Dobre proizvođačke prakse („GMP“) između tih zemalja i EU.
2. Proizvodno mjesto ima odgovarajuću dozvolu (za proizvodnju određenog farmaceutskog oblika ili proizvoda).
3. Proizvod nije sterilan.
4. Gdje je primjenljivo, na primjer kod suspenzija i emulzija, postoji validaciona šema ili je uspješno izvršena validacija proizvodnje na novoj lokaciji u skladu sa važećim protokolom na najmanje tri proizvodne serije.
5. Proizvod nije biološki/imunološki lijek.
Dokumentacija
1. Dokaz da predloženo mjesto ima odgovarajuću proizvodnu dozvolu za proizvodnju određenog farmaceutskog oblika ili proizvoda, tj: Za proizvodno mjesto unutar „EEA“: kopija važeće dozvole za proizvodnju. Upućivanje na „Eudra GMP“ bazu podataka kada postane operativna, je prihvatljivo; Za proizvodno mjesto izvan „EEA“, gdje postoji sporazum o međusobnom priznavanju (MRA) Dobre proizvođačke prakse („GMP“) između tih zemalja i EU: „GMP“ certifikat izdat u prethodne 3 godine od strane relevantnog nadležnog a; Za proizvodno mjesto izvan „EEA“ gdje ne postoji takav sporazum: „GMP“ certifikat izdat u prethodne 3 godine od strane službe inspekcije jedne od država članica „EEA“. Upućivanje na „EudraGMP „ bazu podataka kada postane operativna, je prihvatljivo.
2. Gdje je primjenjivo, treba navesti brojeve serija, odgovarajuće veličine serija i datum proizvodnje serija (3) korištenih u procesu validacije i prikazati podatke o validaciji, ili dostaviti protokol o validaciji (šemu).
3. U zahtjevu za izmjenu treba jasno navesti “sadašnje” i “predložene” proizvođače gotovog lijeka, kako je navedeno u obrascu prijave izmjene/zahtjeva za izmjenu već odobrene dokumentacije.
4. Kopija odobrene specifikacije pri puštanju serije lijeka u promet i specifikacije u roku upotrebe lijeka, ako je primjenjivo.
5. Podaci o ispitivanju kvaliteta na jednoj proizvodnoj seriji i dvije pilot serije koje simuliraju proizvodni proces (ili dvije proizvodne serije) i uporedni podaci za posljednje tri serije sa prethodnog proizvodnog mjesta; podaci o ispitivanju kvaliteta za naredne dvije proizvodne serije moraju biti dostupni na zahtjev ili prijavljeni ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim mjerama).
6. Kod polučvrstih i tečnih formulacija u kojima je aktivna supstanca prisutna u nerastvornom obliku, odgovarajući podaci o validaciji uključujući mikroskopski prikaz raspodjele čestica po veličini i morfologiju.
7. i) Ukoliko se na novom proizvodnom mjestu koristi aktivna supstanca kao polazni materijal –izjava od Kvalifikovane osobe („QP“) na mjestu odgovornom za puštanje serije lijeka u promet da je aktivna supstanca proizvedena u skladu sa smjernicama o dobroj proizvođačkoj praksi za polazni materijal, koje je usvojila EU. ii) Dodatno, ukoliko se novo proizvodno mjesto nalazi u okviru „EEA“ i koristi aktivnu supstancu kao polazni materijal – izjava od Kvalifikovane osobe („QP“) na novom proizvodnom mjestu da je aktivna supstanca proizvedena u skladu sa smjernicama o dobroj proizvođačkoj praksi za polazni materijal, koje je usvojila EU.
8. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata u ovisnosti od konkretnog slučaja).
9. Ukoliko se proizvodno mjesto i mjesto primarnog pakovanja razlikuju, neophodno je dostaviti specifikaciju i validaciju uvjeta transporta i skladištenja balka.
Napomene
U slučaju izmjene postojeće ili nove proizvodne lokacije u zemlji izvan “ EEA“ u kojoj ne postoji „GMP“ sporazum o uzajamnom priznavanju sa EU, preporuka je da se nosioci dozvole za lijek konsultuju sa relevantnim nadležnim ima prije dostavljanja prijave i da dostave informacije o eventualnim prethodnim „EEA“ inspekcijama u prethodne 2-3 godine i/ili o planiranim „EEA“ inspekcijama, uključujući datume inspekcije, kategoriju proizvoda koja je predmet inspekcije, nadzorni i druge relevantne informacije. To će omogućiti da se izuje „GMP“ inspekcija od strane inspekcijske službe jedne od država članica, ukoliko je potrebno. „QP“ Izjave vezane za aktivne supstance Nosioci dozvole su dužni da koriste kao polazni materijal samo one aktivne supstance koje su proizvedene u skladu sa „GMP“, tako da je očekivana i odgovarajuća izjava svakog nositelja dozvole koji koristi tu aktivnu supstancu kao polazni materijal. Pored toga, s obzirom da je („QP“) odgovorna za izdavanje certifikata preuzima kompletnu odgovornost za svaku seriju, očekuje se dodatna izjava od strane („QP“) odgovorne za izdavanje certifikata kada se mjesto puštanja u promet razlikuje od mjesta proizvodnje. U najvećem broju slučajeva postoji samo jedan nositelj dozvole i tada se zahtijeva samo jedna izjava. Ukoliko postoji više od jednog nositelja dozvole za proizvodnju, prihvatljiva je jedna izjava potpisana od strane jedne kvalifikovane osobe („QP“), ukoliko je zadovoljeno: - Na izjavi je jasno naznačeno da je potpisana u ime svih uključenih kvalifikovanih osoba („QP“); - Ugovori su zasnovani na tehničkom dogovoru kako je opisano u poglavlju 7 „GMP“ smjernice i kvalifikovana osoba („QP“ ) koja daje izjavu je ona koja je dogovorom određena da preuzima odgovornost za „GMP“ usaglašenost proizvođača aktivne supstance. Napomena: Ugovori su predmet inspekcije nadležne institucije. Kvalifikovana osoba („QP“ ) je na raspolaganju nositelju dozvole u skladu sa članom 41. Direktive 2001/83/EC i članom 45. Direktive 2001/82/EC i nalazi se unutar „EEA“. Iz tog razloga, izjave zaposlenih kod proizvođača iz zemalja „trećeg svijeta“, uključujući i one gdje postoji sporazum o međusobnom priznavanju „GMP“ sa EU, nisu prihvatljive. U skladu sa članom 46a (1) Direktive 2001/83/EC i članom 50a (1) Direktive 2001/82/EC, proizvodnja uključuje kompletnu ili djelimičnu proizvodnju, uvoz, raspodjelu serije, pakovanje ili prezentaciju koja prethodi njegovoj inkorporaciji u medicinski proizvod, uključujući prepakivanje ili ponovno označavanje od strane distributera. Izjava nije potrebna za krv ili komponente krvi koji podliježu zahtjevima navedenim u Direktivi 2002/98/EC.
B.II.b.2 Izmjene uvjeta puštanja serije lijeka u promet i ispitivanja kvaliteta gotovog proizvoda	Uvjetima koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Zamjena ili dodavanje mjesta na kojem se vrši kontrola/ispitivanje serije	2, 3, 4	1, 2, 5	IA
b) Zamjena ili dodavanje proizvođača odgovornog za puštanje serije lijeka u promet
1. Ne uključuje kontrolu/ispitivanje serije	1, 2	1, 2, 3, 4, 5	IAin
2. Uključuje kontrolu/ispitivanje serije	1, 2, 3, 4	1, 2, 3, 4, 5	IAin
3. Uključuje kontrolu/ispitivanje serije za biološke/imunološke lijekove i jedan od metoda ispitivanja na tom mjestu je biološki / imunološki/imunohemijski metod.	II
Uvjetima
1. Proizvođač odgovoran za puštanje serije lijeka u promet mora da se nalazi unutar „EEA“.
2. Mjesto ima odgovarajuću dozvolu.
3. Proizvod nije biološki/imunološki lijek.
4. Transfer metoda sa starog na novo mjesto ili novu kontrolnu laboratoriju je uspješno izvršen.
Dokumentacija
1. Za proizvodno mjesto u okviru „EEA“: Kopija dozvole za proizvodnju ili, ukoliko dozvola za proizvodnju ne postoji, „GMP“ certifikat izdat u prethodne 3 godine od strane relevantnog nadležnog a. Za proizvodno mjesto izvan „EEA“ gdje postoji „GMP“ sporazum o uzajamnom priznavanju („MRA“) „GMP“ sa EU: „GMP“ certifikat, izdat u prethodne 3 godine od strane relevantnog nadležnog a. U zemljama gdje ne postoji „GMP“ sporazum o uzajamnom priznavanju, certifikat izdat u prethodne 3 godine od strane nadležnog a “EU/EEA“.
2. U zahtjevu za izmjenu treba jasno navesti “sadašnje” i “predložene” proizvođače gotovog proizvoda kako je navedeno u obrascu prijave izmjene/zahtjeva za izmjenu već odobrene dokumentacije.
3. Samo za centralizovanu proceduru: kontakt podaci nove kontakt osobe u "EEA“ za neispravnost i povlačenje proizvoda, ako je primjenjivo.
4. Izjava od strane Kvalifikovane osobe („QP“) odgovorne za sertifikaciju serije u kojoj se navodi da proizvođač(i) aktivne supstance koji su navedeni u dozvoli za stavljanje lijeka u promet rade u skladu sa smjernicama dobre proizvođačke prakse za polazni materijal. Pod određenim okolnostima može se prihvatiti jedna izjava – vidjeti Napomenu kod Izmjene br. B.II.b.1
5 Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu u ovisnosti od konkretnog slučaja) uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ako je potrebno.
B.II.b.3 Izmjena procesa proizvodnje gotovog proizvoda	Uvjetima koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manja izmjena procesa proizvodnje čvrstog farmaceutskog oblika za oralnu upotrebu sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance ili oralnog rastvora	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	1, 3, 4, 6, 7, 8	IA
b) Značajna izmjena procesa proizvodnje koja može da ima značajan uticaj na kvalitet, sigurnosti i efikasnost lijeka	II
c) Proizvod je biološki/imunološki lijek i izmjena zahtjeva procjenu uporedivosti.	II
d) Uvođenje nestandardnog metoda završne sterilizacije	II
e) Uvođenje ili povećanje količine aktivne supstance dodate u višku („overage“)	II
f) Manja izmjena procesa proizvodnje vodene oralne suspenzije.	1, 2, 4, 6, 7, 8	IB
Uvjetima
1. Nema izmjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja ili fizičko-hemijskih svojstava.
2. Proizvod nije biološki/imunološki ili biljni lijek.
3. Proizvodni principi, uključujući pojedinačne faze proizvodnje, ostaju isti, npr. proizvodni intermedijeri i nema promjena bilo kog rastvarača koji se koristi u proizvodnom procesu.
4. Trenutno registrovan proces mora da bude kontrolisan primjenom relevantne procesne kontrole i ne zahtijevaju se njihove promjene (proširenje ili ukidanje graničnih vrijednosti procesne kontrole).
5. Specifikacije gotovog proizvoda ili intermedijera su neizmijenjene.
6. Novi proces mora da rezultira identičnom proizvodu u pogledu svih aspekata kvaliteta, sigurnosti i efikasnosti.
7. Relevantna ispitivanja stabilnosti u skladu sa relevantnim smjernicama su započeta na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji i podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju podatke o stabilnosti koji pokrivaju period od najmanje tri mjeseca. Takođe postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu u ovisnosti od konkretnog slučaja), uključujući direktno poređenje sadašnjeg i novog procesa.
2. Kod polučvrstih i tečnih farmaceutskih oblika kod kojih je aktivna supstanca prisutna u nerastvorenom obliku: odgovarajuća validacija izmjena, uključujući mikroskopski prikaz čestica radi provjere vidljivih morfoloških promjena; uporedni podaci o raspodjeli čestica različite veličine dobijeni odgovarajućom metodom.
3. Kod čvrstih oblika: podaci o oslobađanju aktivne supstance za jednu reprezentativnu proizvodnu seriju i uporedni podaci za posljednje tri serije iz prethodnog procesa; podaci o naredne dvije proizvodne serije moraju biti dostupni na zahtjev ili prijavljeni ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim mjerama). Kod biljnih lijekova, može se prihvatiti uporedni prikaz podataka o raspadljivosti.
4. Potvrda opravdanosti za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalencije u skladu sa relevantnim smjernicama o bioraspoloživosti.
5. U slučaju izmjene procesa sterilizacije, neophodno je dostaviti podatke o validaciji.
6. Kopija odobrenih specifikacija pri puštanju serije lijeka u promet i specifikacije u roku upotrebe lijeka.
7. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) za najmanje jednu proizvodnu seriju proizvedenu odobrenim i predloženim procesom. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije iz naredne dvije proizvodne serije, moraju biti dostupni na zahtjev i prijavljeni od strane nositelja odobrenja za stavljanje u promet ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim mjerama).
8. Izjava da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i da je izvršena procjena odgovarajućih parametara stabilnosti na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji i da podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti koji pokrivaju period od najmanje tri mjeseca u vrijeme podnošenja prijave kao i da je profil stabilnosti sličan onome koji je trenutno važeći. Postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
B.II.b.4 Izmjena veličine serije gotovog proizvoda (uključujući raspone veličina serija)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Ukoliko je veličina serije uvećana do 10 puta u poređenju sa odobrenom veličinom serije.	1, 2, 3, 4, 5, 7	1, 4	IA
b) Ukoliko je veličina serije smanjena do 10 puta	1, 2, 3, 4, 5, 6	1, 4	IA
c) Izmjena zahtjeva za procjenu uporedivosti biološkog/imunološkog lijeka	II
d) Izmjena se odnosi na sve druge farmaceutske oblike koji su proizvedeni kompleksnim proizvodnim procesima	II
e) Ukoliko je veličina serije povećana više od 10 puta u poređenju sa odobrenom veličinom serije, za proizvode sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
f) Veličina serije biološkog/imunološkog lijeka je povećana/smanjena bez promjene procesa proizvodnje (npr. udvostručavanje linije)	1, 2, 3, 4, 5, 6	IB
Uvjeti
1. Izmjena ne utiče na reproduktivnost i/ili konzistentnost proizvoda.
2. Izmjena se odnosi na standardne oralne farmaceutske oblike sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance ili nesterilne tečne farmaceutske oblike.
3. Bilo koja izmjena načina proizvodnje i/ili procesne kontrole su samo one koje su uslovljene izmjenama u veličini serije, npr. upotrebom opreme različitog kapaciteta.
4. Šema validacije procesa proizvodnje je dostupna ili je uspješno izvršena u skladu sa važećim protokolom na najmanje tri serije u predloženoj novoj veličini serije, u skladu sa relevantnim smjernicama.
5. Proizvod nije biološki/imunološki lijek.
6. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.
7. Trenutno odobrena veličina serije nije odobrena kroz izmjenu Tipa IA.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) na najmanje jednoj proizvodnoj seriji u trenutno odobrenoj i predloženoj veličini. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije za naredne dvije proizvodne serije moraju biti dostupni na zahtjev i prijavljeni od strane nositelja dozvole za lijek ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim mjerama).
3. Kopija odobrene specifikacije pri puštanju serije lijeka u promet i specifikacije u roku upotrebe lijeka.
4. Gdje je primjenjivo, moraju biti navedeni brojevi serija, veličine serija i datumi njihove proizvodnje (≥3) korišćenih pri validaciji ili dostavljen protokol (šema) validacije.
5. Neophodno je dostaviti rezultate validacije.
6. Rezultati ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima za odgovarajuće parametre stabilnosti na najmanje jednoj pilot ili proizvodnoj seriji koji pokrivaju period od najmanje tri mjeseca i garancija da će ta ispitivanja biti završena kao i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnim ima ukoliko su izvan specifikacija, ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama). Za biološke/imunološke lijekove: izjava da procjena uporedivosti nije potrebna.
B.II.b.5 Izmjene u testovima procesne kontrole ili graničnim vrijednostima koje se odnose na proces proizvodnje lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje graničnih vrijednosti parametara procesne kontrole	1, 2, 3, 4	1, 2	A
b) Dodavanje novih testova i graničnih vrijednosti parametara procesne kontrole	1, 2, 5, 6	1, 2, 3, 4, 5, 7	IA
c) Ukidanje beznačajnih testova procesne kontrole	1, 2	1, 2, 6	IA
d) Ukidanje testa procesne kontrole koji može imati značajan uticaj na kvalitet lijeka	II
e) Širenje odobrenih graničnih vrijednosti testova procesne kontrole, koji mogu da imaju značajan uticaj na kvalitet lijeka	II
f) Dodavanje ili zamjena testa procesne kontrole kao posljedica saznanja vezanih za kvalitet ili sigurnost	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih limita (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za lijek ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje, npr. novo nekvalifikovano onečišćenje, promjena zahtjeva za ukupno onečišćenje.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Nov metod ispitivanja nije biološki/imunološki/imunohemijski metod ili metod u kome se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih testova procesne kontrole i graničnih vrijednosti.
3. Detaljni podaci o svim novim analitičkim metodama i podaci o validaciji, gdje je primjenjivo.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije proizvodne serije (3 proizvodne serije za biološke lijekove, osim ako je drugačije opravdano) lijeka za sve specifikacijske parametre.
5. Gdje je primjenjivo, uporedni podaci o oslobađanju aktivne supstance za gotov proizvod za najmanje jednu pilot seriju koja je proizvedena uz primjenu postojećeg i novog procesnog ispitivanja. Za biljne lijekove, mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.
6 Obrazloženje/procjena rizika u kome se pokazuje da parametar nije značajan.
7. Potvrda opravdanosti novih testova procesne kontrole i graničnih vrijednosti.

B.II.c) Kontrola ekscipijenasa

B.II.c.1 Izmjena specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti za ekscipijense	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju sa odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 6, 8	IA
c) Brisanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. brisanje zastarjelog parametra)	1, 2	1, 2, 7	IA
d) Izmjene izvan odobrenog obima graničnih vrijednosti u specifikaciji	II
e) Brisanje specifikacijskog parametra koji može da ima značajan uticaj na kvalitet gotovog proizvoda	II
f) Dodavanje ili zamjena (isključujući biološki ili imunološki proizvod) specifikacijskog parametra kao posljedica saznanja vezanog za sigurnost ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 5, 6, 8	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih graničnih vrijednosti (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za lijek ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje, npr. novo nekvalifikovano onečišćenje, promjena zahtjeva za ukupno onečišćenje.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Metod ispitivanja nije biološki/imunološki/imunohemijski metod ili metod u kome se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
7. Izmjena nije vezana za genotoksično onečišćenje.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novim analitičkim metodama i podaci o validaciji, gdje je primjenjivo.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta za dvije proizvodne serije (3 proizvodne serije za biološke ekscipijense) ekscipijenasa za sve specifikacijske parametre.
5. Gdje je primjenjivo, uporedni profil oslobađanja aktivne supstance kod gotovog proizvoda na najmanje jednoj pilot seriji koja sadrži ekscipijens koji je u skladu sa trenutnom i predloženom specifikacijom. Za biljne lijekove, mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.
6. Potvrda opravdanosti za izostavljanje novog ispitivanja bioekvivalencije u skladu sa relevantnim smjernicama za ispitivanje bioraspoloživosti, ako je primjenjivo.
7. Obrazloženje/procjena rizika u kome se pokazuje da parametar nije značajan.
8. Potvrda opravdanosti novog specifikacijskog parametra i graničnih vrijednosti.

B.II.c.2 Izmjena postupka ispitivanja ekscipijensa	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Ukidanje postupka ispitivanja ukoliko je već odobren alternativni postupak ispitivanja	5	1	IA
c) Zamjena biološkog/ imunološkog/imunohemijskog metoda ispitivanja ili metoda u kome se koristi biološki reagens	II
d) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje)	1, 2	IB
Uvjeti
1. Odgovarajuće validacije su izvršene u skladu s relevantnim smjernicama i pokazuju da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku ispitivanja.
2. Nije došlo do promjene zahtjeva za ukupna onečišćenja, nisu otkrivena nova nekvalifikovana onečišćenja.
3. Metoda analize ostaje ista (npr. promjena dužine kolone ili temperature, ali ne i različita vrsta kolone ili metoda).
4. Metoda ispitivanja nije biološki/imunološki/imunohemijski metoda ili metoda u kome se koristi biološki reagens (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
5. Alternativni postupak ispitivanja je već odobren za specifikacijski parametar i taj postupak nije dodat kroz prijavu izmjene IA/IAin.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu u ovisnosti od konkretnog slučaja) uključujući opis analitičke metodologije, sažetak podataka o validaciji, revidirane specifikacije za onečišćenja (ako je primjenjivo).
2. Uporedni rezultati validacije ili, ukoliko je opravdano uporedna analiza rezultata koja pokazuje da su trenutno ispitivanje i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.
B.II.c.3 Izmjene „TSE“ rizičnog izvora ekscipijensa ili reagensa	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Promjena sa „TSE“ rizičnog materijala na materijal biljnog ili sintetskog porijekla
1. Za ekscipijense ili reagense koji se ne koriste u proizvodnji biološke/ imunološke aktivne supstance ili biološkog/ imunološkog lijeka	1	1	IA
2. Za ekscipijense ili reagense koji se koriste u proizvodnji biološke/ imunološke aktivne supstance ili biološkog/ imunološkog lijeka	1, 2	IB
b) Izmjene ili uvođenje „TSE“ rizičnog materijala ili zamjena „TSE“ rizičnog materijala drugačijim „TSE“ rizičnim materijalom koji nije pokriven „TSE“ certifikatom o usklađenosti	II
Uvjeti
1. Specifikacije ekscipijensa i gotovog proizvoda pri puštanju u promet i u roku upotrebe ostaju nepromijenjene.
Dokumentacija
1. Izjava proizvođača ili nositelja dozvole za stavljanje u promet materijala da je materijal isključivo biljnog ili sintetskog porijekla.
2. Ispitivanje uporedivosti materijala i njegov uticaj na proizvodnju finalnog materijala i uticaj na ponašanje (npr. karakteristike brzine oslobađanja) gotovog proizvoda.
B.II.c.4 Izmjena u sintezi ili prinosu („recovery“) nefarmakopejskog ekscipijensa (ukoliko je opisano u dosijeu)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene u sintezi ili prinosu („recovery“) nefarmakopejskog ekscipijensa	1, 2	1, 2, 3, 4	IA
b) Postoji uticaj na specifikacije ili izmjene fizičko-hemijskih svojstava ekscipijensa koje mogu da utiču na kvalitet gotovog proizvoda	II
c) Ekscipijens je biološka/imunološka supstanca	II
Uvjeti
1. Način sinteze i specifikacije su identični i nema promjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja (isključujući rezidualne rastvarače, pod uslovom da su oni kontrolisani u skladu sa (V) „ICH“ limitima, ili u fizičko-hemijskim svojstvima.
2. Adjuvansi su isključeni.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata, u ovisnosti od konkretnog slučaja)
2. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) za najmanje dvije serije (veličine minimum pilot serije) ekscipijensa proizvedenog u skladu sa starim i novim procesom.
3. Gdje je primjenjivo, uporedni profil oslobađanja aktivne supstance kod gotovog proizvoda na najmanje dvije serije (veličine minimum pilot serije). Za biljne lijekove, mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.
4. Kopija odobrenih i novih (ako je primjenjivo) specifikacija ekscipijenasa.

B.II.d) Kontrola gotovog proizvoda

B.II.d.1 Izmjena specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti za lijekove koji podliježu zvaničnom puštanju serije lijeka u promet („Official Batch release“)	1, 2, 3, 4	1, 2	IAin
c) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju sa odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5, 6, 7	1, 2, 3, 4, 5, 7	IA
d) Ukidanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. ukidanje zastarjelog parametra)	1, 2	1, 2, 6	IA
e) Izmjena izvan odobrenih obima specifikacijskih graničnih vrijednosti	II
f) Ukidanje specifikacijskog parametra koji može da ima značajan uticaj na kvalitet gotovog proizvoda	II
g) Dodavanje ili zamjena (isključujući biološke ili imunološke proizvode) specifikacijskog parametra kao rezultat saznanja vezanih za sigurnost ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 5, 7	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih graničnih vrijednosti (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za lijek ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neželjenih dejstava koja su se desila u toku proizvodnje, npr. nova nekvalifikovana onečišćenja, promjena zahtjeva za ukupna onečišćenja.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti, ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
6. Metoda ispitivanja nije biološka/imunološka/imunohemijska metoda ili metoda u kojoj se koristi biološki reagens za biološku aktivnu supstancu.
7. Izmjena nije vezana za genotoksično onečišćenje.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata, u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novoj metodi analize i podacima o validaciji, gdje je primjenjivo.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije proizvodne serije (3 proizvodne serije za biološke lijekove, osim ako je drugačije opravdano) gotovog proizvoda za sve specifikacijske parametre.
5. Gdje je primjenjivo, treba dostaviti podatke o uporednim profilima brzine oslobađanja aktivne supstance za gotov proizvod na najmanje jednoj pilot seriji u skladu sa parametrima odobrene i predložene specifikacije. Za biljne lijekove mogu se prihvatiti i uporedni podaci o raspadljivosti.
6. Obrazloženje/procjena rizika u kome se pokazuje da parametar nije značajan.
7. Potvrda opravdanosti novog specifikacijskog parametra i granične vrijednosti.
B.II.d.2 Izmjena postupka ispitivanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3, 4	1,2	IA
b) Ukidanje postupka ispitivanja ukoliko je već odobren alternativni metod	4	1	IA
c) Zamjena biološkog/ imunološkog/imunohemijskog metoda ispitivanja ili metoda u kome se koristi biološki reagens	II
d) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje)	1, 2	IB
Uvjeti
1. Izvršene su odgovarajuće validacije u skladu sa relevantnim smjernicama i pokazuju da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku ispitivanja.
2. Nije došlo do promjene zahtjeva za ukupna onečišćenja, nisu utvrđena nova nekvalifikovana onečišćenja.
3. Metode analize ostaju iste (npr. promjena dužine kolone ili temperature ali ne i različita vrsta kolone ili metoda).
4. Metoda ispitivanja nije biološka/imunološka/imunohemijska metoda ili metoda u kojoj se koristi biološki reagens (ne uključuje standardne farmakopejske mikrobiološke metode).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u“ EU-CTD“ formata, u ovisnosti od konkretnog slučaja), uključujući opis analitičke metodologije, sažetak podataka o validaciji, revidirane specifikacije za onečišćenja (ako je primjenjivo).
2. Uporedni rezultati validacije ili, ukoliko je opravdano, uporedna analiza rezultata koja pokazuje da su sadašnje i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.
B.II.d.3 Izmjene vezane za uvođenje parametarskog puštanja (real-time release“ ili „parametric release) u proizvodnji gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
Dokumentacija

B.II.e) Sistem zatvaranja kontejnera

B.II.e.1 Izmjene primarnog pakovanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Kvalitativni i kvantitativni sastav
1. Čvrsti farmaceutski oblici	1, 2, 3	1, 2, 3, 4, 6	IA
2. Polučvrsti i nesterilni tečni farmaceutski oblici	1, 2, 3, 5, 6	IB
3. Sterilni lijekovi i biološki/imunološki lijekovi.	II
4. Izmjena se odnosi na pakovanje sa manjom zaštitom gdje su uključene promjene uvjeta skladištenja i/ili smanjenja roka upotrebe.	II
b) Vrsta kontejnera
1. Čvrsti, polučvrsti i nesterilni tečni farmaceutski oblici	1, 2, 3, 5, 6, 7	IB
2. Sterilna medicinska sredstva i biološki/imunološki lijekovi.	II
Uvjeti
1. Izmjena se samo odnosi na istu vrstu pakovanja/kontejnera (npr. jedna vrsta blistera se zamjenjuje drugom).
2. Predloženi materijal za pakovanje mora da bude najmanje ekvivalentan odobrenom materijalu u pogledu svojih odgovarajućih svojstava.
3. Započeta su ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima i procjene odgovarajućih parametara stabilnosti na najmanje dvije pilot ili proizvodne serije; podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti koji pokrivaju period od najmanje tri mjeseca, u vrijeme implementacije. Međutim, ukoliko je predloženo pakovanje otpornije od postojećeg pakovanja, npr. deblje blister pakovanje, nije neophodno da budu dostupni podaci o stabilnosti koji pokrivaju period od tri mjeseca. Ta ispitivanja moraju biti završena i podaci se moraju bez odlaganja dostaviti nadležnima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja), uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ako je primjenjivo.
2. Odgovarajući podaci o novom pakovanju (uporedni podaci o propustljivosti, npr. za O2, CO2 vlagu).
3. Gdje je primjenjivo, neophodno je dostaviti dokaz da nema interakcije između sadržaja i materijala za pakovanje (npr. ne dolazi do migracije komponenti predloženog materijala u sadržaj i ne dolazi do gubitka komponenti proizvoda u pakovanje), uključujući potvrdu da je materijal u skladu sa relevantnim farmakopejskim zahtjevima ili regulativom EU vezanim za plastične materijale i predmete koji dolaze u dodir sa hranom.
4. Izjava da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i da, po potrebi, podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju zadovoljavajuće podatke o stabilnosti u vrijeme implementacije, kao i da raspoloživi podaci ne ukazuju na postojanje problema. Takođe, postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (s predloženim korektivnim mjerama).
5. Rezultati studije stabilnosti koja je izvršena u skladu sa „ICH“ uvjetima, za odgovarajuće parametre stabilnosti, za najmanje dvije pilot ili proizvodne serije, i ta ispitivanja pokrivaju period od najmanje tri mjeseca, i postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
6. Uporedna tabela sa specifikacijama postojećeg i predloženog primarnog pakovanja, ukoliko je primjenjivo.
7. Uzorci novog kontejnera/zatvarača, gdje je primjenjivo (vidjeti NTA, „Requirements for samples in the Member States“/EMA).
Napomena: Napominje se podnositeljima prijava B.II.e.1.b) da je u slučaju izmjena čija je posljedica “novi farmaceutski oblik” neophodno podnošenje zahtjeva za izdavanje nove dozvole za lijek.
B.II.e.2 Izmjena specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti primarnog pakovanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju s odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5	1, 2, 3, 4, 6	IA
c) Ukidanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. ukidanje zastarjelog parametra)	1, 2	1, 2, 5	IA
d) Dodavanje ili zamjena specifikacijskog parametra kao posljedica saznanja vezanog za sigurnost ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 6	IB
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih graničnih vrijednosti (npr. nastale tokom postupka izdavanja dozvole za lijek ili postupka izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neočekivanih događaja koji su se desili u toku proizvodnje.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti ili postoje manje promjene postupka ispitivanja.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu, u ovisnosti od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novoj metodi analize i podaci o validaciji, gdje je primjenjivo.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta serije na dvije serije primarnog pakovanja za sve specifikacijske parametre.
5. Obrazloženje/procjena rizika u kome se pokazuje da parametar nije značajan.
6. Potvrda opravdanosti novog specifikacijskog parametra i granične vrijednosti.

B.II.e.3 Izmjena postupka ispitivanja primarnog pakovanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2, 3	1, 2	IA
b) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje)	1, 3, 4	1, 2	IA
c) Ukidanje postupka ispitivanja ukoliko je već odobren alternativni postupak ispitivanja	5	1	IA
Uvjeti
1. Izvršena je odgovarajuća validacija u skladu s relevantnim smjernicama i validacija pokazuje da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku ispitivanja.
2. Metoda analize ostaje ista (npr. promjena dužine kolone ili temperature, ali ne i različita vrsta kolone ili metoda).
3. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
4. Aktivna supstanca/gotov proizvod nije biološka(i)/imunološka(i).
5. Alternativni postupak ispitivanja je već odobren za specifikacijski parametar i taj postupak nije dodat kroz prijavu izmjene Tipa IA/IAin.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis analitičke metodologije, sažetak podataka o validaciji.
2. Uporedni rezultati validacije ili, ukoliko je opravdano, uporedna analiza rezultata koja pokazuje da su postojeće i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.
B.II.e.4 Izmjene oblika ili dimenzija kontejnera ili zatvarača (primarno pakovanje)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Nesterilni lijekovi	1, 2, 3	1, 2, 4	IA
b) Izmjena oblika ili dimenzija vezana je za fundamentalni dio materijala za pakovanje, koji može da ima značajan uticaj na dostavljanje, upotrebu, sigurnost ili stabilnost gotovog proizvoda	II
c) Sterilni lijekovi	1, 2, 3, 4	IB
Uvjeti
1. Nema izmjene kvalitativnog ili kvantitativnog sastava kontejnera.
2. Izmjena nije vezana za fundamentalni dio materijala za pakovanje, koji utiče na dostavljanje, upotrebu, sigurnost ili stabilnost gotovog proizvoda.
3. U slučaju promjene zapremine slobodnog prostora u kontejneru („headspace“) ili promjene odnosa između površine i zapremine, započeta su ispitivanja stabilnosti u skladu s preporukama relevantnih smjernica i procijenjeni odgovarajući parametri stabilnosti za najmanje dvije pilot serije (tri za biološke/imunološke lijekove) ili proizvodne serije. Podnositelj zahtjeva treba da ima na raspolaganju podatke o stabilnosti za najmanje tri mjeseca (šest mjeseci za biološke/imunološke lijekove). Postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će podaci bez odlaganja biti dostavljeni nadležnim/ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (sa predloženim korektivnim mjerama).
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis, detaljan crtež i sastav kontejnera ili zatvarača i uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Uzorci novog kontejnera/zatvarača, gdje je primjenjivo (vidjeti „NTA, Requirements for samples in the Member States“).
3. Izvršena je revalidacija u slučaju terminalno sterilisanih sterilnih proizvoda. Treba navesti brojeve serija koje su se koristile u revalidaciji, gdje je primjenjivo.
4. U slučaju promjene zapremine slobodnog prostora u kontejneru („headspace“) ili promjene odnosa između površine i zapremine, treba dostaviti izjavu da su započeta ispitivanja stabilnosti u skladu sa „ICH“ uvjetima (sa navedenim brojevima serija) i da, po potrebi, podnositelj zahtjeva ima na raspolaganju minimalne zadovoljavajuće podatke o stabilnosti lijeka u momentu implementacije izmjene Tipa IA i u momentu prijave izmjene Tipa IB, i da raspoloživi podaci ne ukazuju na postojanje problema. Takođe postoji garancija da će ta ispitivanja biti završena i da će se podaci bez odlaganja dostaviti nadležnim/ima ukoliko su izvan specifikacija ili potencijalno izvan specifikacija na kraju odobrenog roka upotrebe (s predloženim korektivnim mjerama).
B.II.e.5 Izmjena veličine pakovanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjena broja jedinica (npr. tablete, ampule, itd.) u pakovanju
1. Izmjena u okviru obima trenutno odobrenih veličina pakovanja	1, 2	1, 3	IAin
2. Izmjena izvan obima trenutno odobrenih veličina pakovanja	1, 2, 3	IB
b) Ukidanje veličine/a pakovanja	3	1, 2	IA
c) Izmjena mase punjenja/zapremine punjenja sterilnih višedoznih (ili, u slučaju jednodoznih proizvoda za parcijalnu upotrebu („ single-dose“, „partial use“) proizvoda za parenteralnu upotrebu, i bioloških/imunoloških parenteralnih višedoznih lijekova	II
d) Izmjena mase punjenja/zapremine punjenja višedoznih proizvoda koji nisu za parenteralnu upotrebu (ili, u slučaju jednodoznih proizvoda za parcijalnu upotrebu („single-dose“, „ partial use“)	1, 2, 3	IB
Uvjeti
1. Nova veličina pakovanja mora biti u skladu sa doziranjem i dužinom trajanja liječenja kao što je odobreno u Sažetku karakteristika lijeka.
2. Materijal primarnog pakovanja ostaje isti.
3. Preostala/e veličina/e pakovanja (karakteristike „PRODUCT PRESENTATIONS“ proizvoda moraju biti u skladu sa uputstvima za doziranje i dužini trajanja liječenja kako je navedeno u Sažetku karakteristika lijeka.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja) uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Obrazloženje za nove/preostale veličine pakovanja, kojima se pokazuje da je nova/preostala veličina u skladu sa režimom doziranja i dužinom trajanja liječenja kao što je odobreno u Sažetku karakteristika lijeka.
3. Izjava da će ispitivanje stabilnosti biti izvršeno u skladu sa relevantnim smjernicama, za proizvode kod kojih je moguć uticaj na parametre stabilnosti. Podaci se prijavljuju samo ukoliko su izvan specifikacija (sa predloženim korektivnim mjerama).
Napomena: Napominje se podnositeljima prijava B.II.e.5. c) i d) da je u slučaju bilo kakve promjene „jačine“ lijeka neophodno podnošenje zahtjeva za izdavanje nove dozvole za lijek.
B.II.e.6 Izmjene bilo kog dijela materijala (primarnog) pakovanja koji ne dolazi u kontakt s gotovim proizvodom (kao što je boja zatvarača, boja prstena na ampuli, štitnik za igle – (druga vrsta plastike).	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjena koja utiče na informacije o proizvodu	1	1	IAin
b) Izmjena koja ne utiče na informacije o proizvodu	1	1	IA
Uvjeti
1. Izmjena nije vezana za dio materijala za pakovanje koji utiče na dostavljanje, upotrebu, sigurnost ili stabilnost gotovog proizvoda.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja), uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
B.II.e.7 Promjena dobavljača komponenti pakovanja ili medicinskog sredstva (kada se pominje u dosijeu)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Ukidanje dobavljača	1	1	IA
b) Zamjena ili dodavanje dobavljača	1, 2, 3, 4	1, 2, 3	IA
c) Izmjena dobavljača sredstva za doziranje kod inhalatora	II
Uvjeti
1. Ne uključuje ukidanje komponente pakovanja ili medicinskog sredstva.
2. Kvalitativni i kvantitativni sastav komponente pakovanja/medicinskog sredstva i specifikacija dizajna ostaju isti.
3. Specifikacije i metod kontrole kvaliteta su najmanje ekvivalentni.
4. Metoda i uvjeti sterilizacije ostaju isti, ako je primjenjivo.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
2. Kada su u pitanju medicinska sredstva za lijekove za humanu upotrebu, dokaz o posjedovanju „CE“ znaka.
3. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija, ako je primjenjivo.

B.II.f) Stabilnost

B.II.f.1 Izmjena roka upotrebe ili uvjeta čuvanja gotovog proizvoda	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Skraćenje roka upotrebe gotovog proizvoda
1. Pakovanja koje je u prodaji	1	1, 2, 3	IAin
2. Poslije prvog otvaranja	1	1, 2, 3	IAin
3. Poslije razblaženja ili rekonstitucije	1	1, 2, 3	IAin
b) Produženje roka upotrebe gotovog proizvoda
1. Pakovanja koje je u prodaji (sa podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe, „real time data“)	1, 2, 3	IB
2. Poslije prvog otvaranja (sa podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe, „real time data“)	1, 2, 3	IB
3. Poslije razblaženja ili rekonstitucije (sa podacima koji se odnose na predloženi rok upotrebe „real time data“)	1, 2, 3	IB
4. Produženje roka upotrebe na osnovu ekstrapolacije podataka o stabilnosti koji nisu u skladu sa „ICH“ smjernicama*	II
5. Produženje roka upotrebe biološkog/imunološkog lijeka u skladu sa odobrenim protokolom o stabilnosti.	1, 2, 3	IB
c) Izmjene uvjeta čuvanja za biološke lijekove, kada ispitivanja stabilnosti nisu izvršena u skladu sa odobrenim protokolom o stabilnosti.	II
d) Izmjene uvjeta čuvanja gotovog proizvoda ili razblaženog/rekonstituisanog proizvoda	1, 2, 3	IB
Uvjeti
1 Izmjena nije posljedica neočekivanih događaja koji su se desili u toku proizvodnje ili problema vezanih za stabilnost.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja). Potrebno je da budu uvršteni rezultati odgovarajućih ispitivanja stabilnosti za cjelokupan rok upotrebe („real time stability studies“), koja su izvršena u skladu sa relevantnim smjernicama vezanim za stabilnost na najmanje dvije pilot serije1 gotovog proizvoda u odobrenom materijalu za pakovanje i/ili poslije prvog otvaranja ili rekonstitucije, ovisno od konkretnog slučaja, gdje je primjenjivo, treba uključiti rezultate odgovarajućih mikrobioloških ispitivanja. 1Mogu se prihvatiti pilot serije sa garancijom da će se verifikovati rok upotrebe na proizvodnim serijama.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
3. Kopija odobrene specifikacije u roku upotrebe gotovog proizvoda i, ako je primjenjivo, specifikacija nakon razblaženja/rekonstitucije ili poslije prvog otvaranja.
*Napomena: Ekstrapolacija se ne primjenjuje na biološke/imunološke lijekove

B.II.g) „DESIGN SPACE“

B.II.g.1 Uvođenje novog „design space“ ili proširenje odobrenog „design space“ za gotov proizvod, osim za biološke proizvode:	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) jedna ili više pojedinačnih operacija u procesu proizvodnje gotovog proizvoda uključujući i procesnu kontrolu i/ili postupke ispitivanja	1, 2, 3	II
b) postupci ispitivanja za ekscipijense/intermedijere i/ili gotov proizvod	1, 2, 3	II
Dokumentacija
1. Rezultati (podaci) dobijeni (sakupljeni) iz studija provedenih tokom razvoja (formulacije) proizvoda i procesa (uključujući procjenu (analizu) rizika i multivarijatne studije (ispitivanja multivarijanti), ovisno od konkretnog slučaja) pokazuju, gdje je relevantno, da je ostvareno sistematsko mehanističko razumijevanje uticaja svojstava (karakteristika) materijala i procesnih parametara na ključne karakteristike kvaliteta gotovog proizvoda.
2. Tabelarni prikaz „design space“, uključujući promjenljive (karakteristike materijala i procesni parametri, ovisno od konkretnog slučaja) i njihov predloženi obim.
3. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dokumentacije (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
B.II.g.2 Uvođenje protokola za upravljanje izmjenama vezanim za gotov proizvod	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	II
Dokumentacija
1. Detaljan opis predložene izmjene.
2. Protokol o upravljanju izmjenama vezanim za gotov proizvod.
B.II.g.3 Ukidanje odobrenog protokola za upravljanje izmjenama vezanim za gotov proizvod	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IAin
Uvjeti
1. Ukidanje odobrenog protokola za upravljanje izmjenama vezanim za gotov proizvod nije posljedica neočekivanih događaja ili dobijenih rezultata izvan specifikacijskih granica u toku implementacije izmjene(a) opisanih u protokolu.
Dokumentacija
1. Potvrda opravdanosti za predloženo ukidanje.

B.III „CEP/TSE“/MONOGRAFIJE

B.III.1 Dostavljanje novog ili ažuriranog Certifikata o usklađenosti sa monografijom „Ph. Eur.“: - za aktivnu supstancu - za polazni materijal/reagens / intermedijer koji se koristi u procesu proizvodnje aktivne supstance - za ekscipijens	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Certifikata o usklađenosti sa relevantnom monografijom „Ph. Eur.“
1. Novi certifikat već odobrenog proizvođača	1, 2, 3, 4, 5, 8	1, 2, 3, 4, 5	IAin
2. Ažurirani certifikat već odobrenog proizvođača	1, 2, 3, 4, 8	1, 2, 3, 4, 5	IA
3. Novi certifikat novog proizvođača (zamjena ili dodavanje)	1, 2, 3, 4, 5, 8	1, 2, 3, 4, 5	IAin
b) „TSE“ Certifikat o usklađenosti sa monografijom „Ph.Eur.“ za aktivnu supstancu/polazni materijal/reagens/ intermedijer/ili ekscipijens
1. Novi certifikat za aktivnu supstancu novog ili već odobrenog proizvođača	3, 6	1, 2, 3, 4, 5	IAin
2. Novi certifikat za polazni materijal/reagens/intermedijer/ili ekscipijens novog ili već odobrenog proizvođača	3, 6	1, 2, 3, 4, 5	IA
3. Ažurirani certifikat već odobrenog proizvođača	1, 2, 3, 4, 5	IA
Uvjeti
1. Specifikacija za puštanje serije lijeka u promet i specifikacija u roku upotrebe lijeka ostaju iste.
2. Neizmjenjene (isključujući sužavanje) dodatne (u odnosu na „Ph. Eur.“) specifikacije za nečistoće (isključujući rezidualne rastvarače, pod uvjetom da su u skladu sa „ICH/VICH“) i posebne zahtjeve vezane za proizvod (npr. profil veličina čestica, polimorfni oblik), ako je primjenjivo.
3. Proces proizvodnje aktivne supstance, polaznog materijala/reagensa/intermedijera ne uključuje upotrebu materijala humanog ili životinjskog porijekla za koje je potrebna procjena sigurnosti na viruse.
4. Samo za aktivne supstance, ispitivanje će biti izvršeno neposredno prije upotrebe ukoliko period reanalize („retest period“) nije uključen u Certifikat o usklađenosti sa monografijom „Ph. Eur.“ ili ukoliko podaci o periodu reanalize već nisu sadržani u dosijeu.
5. Aktivna supstanca/polazni materijal/reagens/intermedijer/ekscipijens nisu sterilni.
6. Za biljne aktivne supstance: proces proizvodnje, fizički oblik, rastvarač za ekstrakciju i odnos između droge i ekstrakta („Drug Extract Rato“, DER) ostaju isti.
Dokumentacija
1. Kopija postojećeg (ažuriranog) Certifikata o usklađenosti sa monografijom „Ph. Eur.“
2. U slučaju dodavanja proizvodne lokacije, u obrascu prijave Izmjene treba jasno navesti “sadašnje” i “predložene” proizvođače, kako je navedeno u obrascu prijave Izmjene/zahtjeva za izmjenu već odobrene dokumentacije.
3. Izmjenjene i dopunjene relevantne dijelove dosijea (u „EU-CTD“ formata).
4. Gdje je primjenjivo, dokument sa informacijama o svim materijalima koji spadaju u domen smjernice „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human Medicinal Products“, uključujući one koji se koriste u proizvodnji aktivne supstance/ekscipijensa. Sljedeće informacije treba navesti za svaki takav materijal: naziv proizvođača, vrstu i tkiva od koga supstanca potiče, zemlju porijekla životinja i njenu upotrebu. Za centralizovanu proceduru ova informacija treba biti uključena u ažuriranu „TSE“ tabelu A (i B, ako je primjenljivo).
5. Za aktivnu supstancu – izjava Kvalifikovane osobe („QP“) svakog nositelja dozvole navedenog u prijavi, gdje se aktivna supstanca koristi kao polazni materijal, i izjava („QP“) svakog nositelja dozvole navedenog u prijavi kao osoba koja je odgovorna za puštanje serije u promet. U tim izjavama treba navesti da proizvođač(i) aktivne supstance koji je naveden u prijavi posluje u skladu s smjernicama dobre proizvođačke prakse za polazni materijal. U određenim okolnostima može se prihvatiti jedna izjava – vidjeti napomenu uz izmjenu br. B.II.b.1. Proizvodnja intermedijera takođe zahtijeva izjavu („QP“), a u pogledu ažuriranja certifikata za aktivne supstance i intermedijere, izjava („QP“) je potrebna samo ukoliko je, u poređenju sa prethodno registrovanom verzijom certifikata, došlo do promjene postojećeg spiska proizvodnih lokacija.
B.III.2 Izmjene u cilju usklađenosti sa „Ph. Eur.“ ili nacionalnom farmakopejom države članice	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjene specifikacije(a) prethodno nefarmakopejske supstance u cilju usklađivanja sa „Ph. Eur.“ ili nacionalnom farmakopejom države članice
1. Aktivna supstanca	1, 2, 3, 4, 5	1, 2, 3, 4, 5	IAin
2. Ekscipijens/polazni materijal za aktivnu supstancu	1, 2,4	1, 2, 3, 4, 5	IA
b) Izmjene u cilju usklađivanja sa ažuriranom monografijom „Ph. Eur.“ ili nacionalne farmakopeje države članice	1, 2, 4, 5	1, 2, 3, 4	IA
c) Izmjena specifikacije koja podrazumijeva prelaz sa nacionalne farmakopeje države članice na „Ph. Eur.“	1, 4, 5	1, 2, 3, 4	IA
Uvjeti
1. Izmjena je izvršena isključivo za potrebe usklađenosti sa farmakopejom.
2. Dodatne specifikacije na farmakopejsku specifikaciju koje se odnose na specifične karakteristike proizvoda su neizmjenjene (npr. profili veličina čestica, polimorfni oblik ili npr. bioesej, agregati).
3. Nema značajnih promjena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu onečišćenja, osim ako su uvedeni strožiji specifikacijski zahtjevi.
4. Dodatna validacija nove ili izmjenjene farmakopejske metode nije neophodna.
5. Za biljne aktivne supstance: proces proizvodnje, fizički oblik, rastvarač za ekstrakciju i odnos između lijeka i ekstrakta („Drug extract ratio“, DEP) ostaju nepromijenjeni.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata ovisno od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Podaci o ispitivanju kvaliteta za dvije proizvodne serije supstance, koji obuhvataju sva ispitivanja nove specifikacije.
4. Podaci koji pokazuju da je monografija adekvatna za kontrolu supstance, npr. poređenje potencijalnih onečišćenja sa napomenom o transparentnosti monografije.
5. Gdje je primjenjivo, podaci o ispitivanju kvaliteta serije (u obliku uporedne tabele) za dvije proizvodne serije gotovog proizvoda koje sadrže supstancu koja je u skladu sa važećom i predloženom specifikacijom i, dodatno, gdje je primjenjivo, uporedni profil oslobađanja aktivne supstance za najmanje jednu pilot seriju. Za biljne lijekove, mogu se prihvatiti uporedni podaci o raspadljivosti.
Napomena: Nije potrebno prijaviti nadležnim ima ažurirane monografije evropske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje Države članice u slučaju da se usklađivanje sa ažuriranom monografijom implementira u roku od šest mjeseci od njenog objavljivanja i vrši se upućivanje na „posljednje izdanje“ u dosijeu o lijeku.

B.IV Medicinska sredstva

B.IV.1 Izmjena sredstva za doziranje ili primjenu lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Dodavanje ili zamjena sredstva koje nije integralni dio primarnog pakovanja
1. Sredstvo sa „CE“ znakom	1, 2, 3	1, 2, 4	IAin
2. Sredstvo za doziranje kod inhalatora	II
b) Ukidanje sredstva	4	1, 5	IAin
c) Dodavanje ili zamjena sredstva koje je integralni dio primarnog pakovanja	II
Uvjeti
1. Predloženo sredstvo za doziranje mora da vrši preciznu dostavu potrebne doze proizvoda u skladu sa odobrenim načinom primjene (uputstvom za doziranje), a rezultati tih ispitivanja moraju biti dostupni.
2. Novo sredstvo je kompatibilno sa lijekom.
3. Izmjene ne dovode do značajnih izmjena i dopuna informacija o proizvodu.
4. I dalje se vrši tačna dostava lijeka.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis, detaljan nacrt i sastav materijala sredstva, dobavljača, gdje je primjenjivo, i uključujući ažurirane informacije o proizvodu, ovisno od konkretnog slučaja.
2. Dokaz o posjedovanju „CE“ znaka.
3. Podaci koji ukazuju na tačnost, preciznost i kompatibilnost sredstva.
4. Uzorci novog sredstva, gdje je primjenjivo (vidjeti NTA, „Requirements for samples in the Member States“).
5. Potvrda opravdanosti za ukidanje sredstva.
Napomena: Napominje se podnositeljima prijava B.IV.1.c) da je u slučaju izmjena čija je posljedica “novi farmaceutski oblik” neophodno podnošenje zahtjeva za izdavanje nove dozvole za lijek.
B.IV.2 Izmjene specifikacijskih parametara i/ili graničnih vrijednosti sredstva za doziranje lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Sužavanje specifikacijskih graničnih vrijednosti	1, 2, 3, 4	1, 2	IA
b) Dodavanje novog specifikacijskog parametra u specifikaciju sa odgovarajućom metodom ispitivanja	1, 2, 5	1, 2, 3, 4, 6	IA
c) Proširenje odobrenih specifikacijskih graničnih vrijednosti, koje ima značajan uticaj na kvalitet sredstva	II
d) Ukidanje specifikacijskog parametra koji ima značajan uticaj na kvalitet sredstva	II
e) Dodavanje specifikacijskog parametra kao posljedica saznanja vezanih za sigurnosti ili kvalitet	1, 2, 3, 4, 6	IB
f) Ukidanje beznačajnog specifikacijskog parametra (npr. ukidanje zastarjelog parametra)	1, 2, 5	IA
Uvjeti
1. Izmjena nije posljedica obaveze iz prethodne procjene da se izvrši pregled specifikacijskih graničnih vrijednosti (npr. obaveze preuzete u toku procedure za izdavanje dozvole za lijek ili postupku izmjene Tipa II).
2. Izmjena nije posljedica neočekivanih događaja koji su se desili u toku proizvodnje.
3. Sve izmjene moraju da budu u okvirima trenutno odobrenih graničnih vrijednosti.
4. Postupak ispitivanja ostaje isti.
5. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata ovisno od konkretnog slučaja).
2. Uporedna tabela sadašnjih i predloženih specifikacija.
3. Detaljni podaci o novoj metodi analize i sažetak podataka o validaciji.
4. Podaci o ispitivanju kvaliteta dvije proizvodne serije, koji obuhvataju sva ispitivanja u novoj specifikaciji.
5. Obrazloženje/procjena rizika u kome se pokazuje da parametar nije značajan.
6. Potvrda opravdanosti za novi specifikacijski parametar i granične vrijednosti.
B.IV.3 Izmjena postupka ispitivanja sredstva za doziranje ili primjenu lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Manje izmjene odobrenog postupka ispitivanja	1, 2	1, 2	IA
b) Ostale izmjene postupka ispitivanja (uključujući zamjenu ili dodavanje)	1, 3	1, 2	IA
c) Ukidanje postupka ispitivanja ukoliko je već odobren alternativni metod ispitivanja	4	1	IA
Uvjeti
1. Izvršena je odgovarajuća validacija u skladu sa relevantnim smjernicama i rezultati pokazuju da je ažurirani postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan prethodnom postupku ispitivanja.
2. Metoda analize ostaje ista.
3. Nove metode ispitivanja ne uključuju nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način.
4. Alternativni postupak ispitivanja je već odobren za specifikacijski parametar i taj postupak nije prijavljen kroz prijavu izmjene IA/IAin.
Dokumentacija
1. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formata) ovisno od konkretnog slučaja), uključujući opis analitičke metodologije i sažetak podataka o validaciji.
2. Uporedni rezultati validacije ili, ukoliko je opravdano, uporedni rezultati analize koji pokazuju da su sadašnje i predloženo ispitivanje ekvivalentni. Ovaj zahtjev se ne primjenjuje u slučaju dodavanja novog postupka ispitivanja.

B.V. Promjene odobrenja za stavljanje u promet koje su rezultat drugih regulatornih procedura

B.V.a) PMF/VAMF

B.V.a.1 Uvođenje novog, ažuriranog ili izmjenjenog i dopunjenog „Plasma Master File“ u dosije o lijeku („PMF“ 2. korak postupka)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Prvo uvođenje novog „Plasma Master File“ koji utiče na karakteristike gotovog proizvoda	II
b) Prvo uvođenje novog „Plasma Master File“ koji ne utiče na karakteristike gotovog proizvoda	1, 2, 3, 4	IB
c) Uvođenje ažuriranog/izmenjenog i dopunjenog „Plasma Master File“ kada promjene utiču na karakteristike gotovog proizvoda	1, 2, 3, 4	IB
d) Uvođenje ažuriranog/izmjenjenog i dopunjenog „Plasma Master File“ kada promjene ne utiču na karakteristike gotovog proizvoda	1	1, 2, 3, 4	IAin
Uvjeti
1. Za ažurirani ili izmjenjeni i dopunjeni „Plasma Master File“ dobijen je certifikat o usklađenosti sa zakonima EU u skladu sa Aneksom I Direktive 2001/83/EC.
Dokumentacija
1. Izjava da su „PMF“ Certifikat i izvještaj o procjeni („Evaluation Report“) u potpunosti primjenljivi na odobreni proizvod, nositelj „PMF“ je dostavio „PMF“ Certifikat, izvještaj o procjeni i „PMF“ dosije „MAH“-u (gdje „MAH“ nije isti kao i nositelj „PMF“), „PMF“ Certifikat i izvještaj o procjeni zamjenjuju prethodnu „PMF“ dokumentaciju dozvole za lijek.
2. „PMF“ Certifikat i izvještaj o procjeni („Evaluation Report“).
3. Ekspertska izjava u kojoj se navode sve promjene uvedene kroz sertifikovani „PMF“ i sa evaluacijom njihovog potencijalnog uticaja na gotove proizvode, uključujući procjenu rizika specifičnih za proizvod.
4. U obrascu prijave Izmjene treba jasno navesti “postojeći” i “predloženi” „PMF“ „EMA“ Certifikat (broj koda) u „MA“ dosijeu. Kada je primjenjivo, u obrascu prijave Izmjene treba takođe jasno navesti sve ostale „PMF“ vezane za lijek, čak i kada nisu predmet prijave.
B.V.a.2 Uvođenje novog, ažuriranog ili izmijenjenog i dopunjenog „Master File“ antigena za vakcine u dosijeu o lijeku („VAMF“ 2. korak postupka)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Uvođenje novog „Master File“ antigena za vakcine	II
b) Uvođenje ažuriranog/izmjenjenog i dopunjenog „Master File“ antigena za vakcine kada promjene utiču na svojstva gotovog proizvoda	1, 2, 3, 4	IB
c) Uvođenje ažuriranog/izmjenjenog i dopunjenog“ Master File“ antigena za vakcine kada promjene ne utiču na svojstva gotovog proizvoda	1	1, 2, 3, 4	IAin
Uvjeti
1. Za ažurirani ili izmjenjeni i dopunjeni „Master File“ antigena za vakcine dobijen je certifikat o usklađenosti sa zakonima Evropske Unije u skladu s Dodatkom I Direktive 2001/83/EC.
Dokumentacija
1. Izjava da su „VAMF“ Certifikat i izvještaj o procjeni (Evaluation Report) u potpunosti primjenljivi na odobreni proizvod, nositelj „VAMF“ je dostavio „VAMF“ Certifikat, izvještaj o procjeni i „VAMF“ dosije „MAH“-u (gdje „MAH“ nije isti kao i nositelj „VAMF“), „VAMF“ Certifikat i izveštaj o procjeni zamjenjuju prethodnu „VAMF“ dokumentaciju dozvole za lijek.
2. VAMF Certifikat i izvještaj o procjeni („Evaluation Report“).
3. Ekspertska izjava u kojoj se navode sve promjene uvedene kroz sertifikovani „VAMF“ i sa evaluacijom njihovog potencijalnog uticaja na gotove proizvode, uključujući procjenu rizika specifičnih za proizvod.
4. U obrascu prijave Izmjene treba jasno navesti “postojeći” i “predloženi” „VAMF- EMA“ Certifikat (broj koda) u „MA“ dosijeu. Kada je primjenjivo, u obrascu prijave Izmjene treba takođe jasno navesti sve ostale „VAMF“ vezane za lijek, čak i kada nisu predmet prijave.

B.V.b) Upućivanje „Referral“

B.V.b.1 Ažuriranje dosijea o kvalitetu nakon Odluke Evropske komisije u skladu s procedurama navedenim u Direktivi 2001/83/EC (postupak upućivanja)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjenom se implementira ishod upućivanja*	1	IAin
b) Harmonizacija dosijea o kvalitetu nije dio upućivanja i ažuriranje se vrši u cilju harmonizacije	II
Dokumentacija
1. Dokumentacija priložena uz propratno pismo pismo uz prijavu izmjene: Upućivanje na respektivnu Odluku Evropske komisije
*Napomena: Primjenjuje se u slučajevima kada nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba da preduzme mjere da bi omogućio državama članicama da se usklade sa Odlukom Evropske komisije u roku od 30 dana nakon obavještenja u skladu sa članom 34(3) Direktive 2001/83/EC i članom 38(3) Direktive 2001/82/EC.

B.B.c) Protokol o upravljanju izmjenama

B.V.c.1 Ažuriranje dosijea o kvalitetu u cilju implementacije izmjene, na zahtjev „EMA“/nacionalnog nadležnog a, nakon procjene protokola o upravljanju izmjenama	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Za implementaciju izmjene nisu potrebni dodatni prateći podaci	1	1, 2, 4	IAin
b) Za implementaciju izmjene potrebni su dodatni prateći podaci	1, 2, 3, 4	IB
c) Implementacija izmjene za biološki/imunološki lijek	1, 2, 3, 4, 5	IB
Uvjeti
1. Predložene izmjene su izvršene u potpunosti u skladu sa odobrenim protokolom za upravljanje izmjenama, koji zahtijeva da se prijava izvrši odmah nakon implementacije.
Dokumentacija
1. Upućivanje na odobreni protokol o upravljanju izmjenama.
2. Izjava da je izmjena u skladu sa odobrenim protokolom za upravljanje izmjenama i da rezultati ispitivanja ispunjavaju kriterije prihvatljivosti koji su navedeni u protokolu. Pored toga, potrebna je izjava da procjena uporedivosti nije potrebna za biološke/imunološke lijekove.
3. Rezultati ispitivanja izvršeni su u skladu sa odobrenim protokolom za upravljanje izmjenama.
4. Izmjene i dopune relevantnih dijelova dosijea (prikazanih u „EU-CTD“ formatu ovisno od konkretnog slučaja).
5. Kopija odobrenih specifikacije aktivne supstance ili gotovog proizvoda.

PRILOG 3.

IZMJENE SA ASPEKTA SIGURNOSTI, EFIKASNOSTI, FARMAKOVIGILANCE

C.I LIJEKOVI KOJI SE KORISTE U HUMANOJ MEDICINI

C.I.1 Izmjena Sažetka karakteristika lijeka, nacrta vanjskog i unutrašnjeg pakovanja ili Uputstva za pacijenta u skladu s procedurom navedenom u Direktivi 2001/83/EC (postupak upućivanja-„Referral“)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Lijek je definisan arbitražnim postupkom „EMA“-e	1, 2, 3	IAin
b) Lijek nije definisan arbitražnim postupkom „EMA“-e, ali se izmjenom implementira ishod postupka - nisu dostavljeni novi podaci od strane nositelja dozvole za lijek	1, 2, 3	IB
c) Lijek nije definisan arbitražnim postupkom „EMA“-e, ali se izmjenom implementira odluka postupka sa novim podacima dostavljenim od strane nositelja dozvole za lijek	1, 3	II
Dokumentacija
1. Dokumentacija priložena uz propratno pismo uz prijavu izmjene: Upućivanje na respektivnu Odluku Evropske komisije o izmjenjenom sažetku karakteristika proizvoda, etiketama ili brošuri.
2. Izjava da su predloženi sažetak karakteristika proizvoda, etiketa ili brošura identični za respektivne dijelove sa izmjenjenom Odlukom Evropske komisije postupku upućivanja za taj lijek.
3. Ažurirane informacije o proizvodu.
*Napomena: Primjenjuje se u slučajevima kada nositelj dozvole za stavljanje u promet treba da preduzme mjere da bi omogućio državama članicama da se usklade sa Odlukom Evropske komisije u roku od 30 dana nakon obavještenja u skladu sa članom 34(3) Direktive 2001/83/EC i članom 38(3) Direktive 2001/82/EC.
C.I.2 Izmjena sažetka karakteristika, uputstva za lijek i nacrta vanjskog i unutrašnjeg pakovanja generičkih/generički hibridnih/biološki sličnih lijekova nakon procjene iste izmjene kod referentnog proizvoda.	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Implementacija izmjene(a) za koje nositelj dozvole nije dostavio nove dodatne podatke	1, 2	IB
b) Implementacija izmjene(a) za koje je potrebno da nositelj dozvole dostavi nove dodatne podatke (npr. uporedivost)	II
Dokumentacija
1. Dokumentacija priložena uz popratno pismo uz prijavu izmjene, prema odredbama ovog Pravilnika.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.

C.I.3 Implementacija izmjene(a) na zahtjev „EME“/Agencije nakon procjene Hitne sigurnosne mjere („Urgent Safety Restriction“), harmonizovanih informacija za klasu lijekova („class labeling“), Periodičnog izvještaja o sigurnosti, Plana upravljanja rizicima, narednih mjera/posebnih obaveza ili izmjena i dopuna u cilju usklađivanja sa Sažetkom karakteristika referentnog lijeka	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Implementacija odobrenih izmjena za koje nositelj dozvole nije dostavio nove dodatne podatke	1, 2	IB
b) Implementacija izmjena za koje je potrebno da nositelj dozvole dostavi nove dodatne podatke	II
Dokumentacija
1. Dokumentacija priložena uz propratno pismo uz prijavu izmjene: prema članovima 43. i 44. ovog Pravilnika, sa priloženim relevantnim izvještajem o procjeni, ako je dostupan.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
Napomena: napominje se nosiocima dozvole za stavljanje lijeka u prometu da nakon što postanu dostupne nove informacije koje mogu da zahtijevaju izmjenu dozvole za lijek, potrebno je da prijave izmjenu Agenciji, prije procjene tih podataka kroz jedan od gore navedenih postupaka
C.I.4 Izmjena vezana za značajne izmjene sažetka karakteristika lijeka koja je posljedica novih podataka o kvalitetu, pretkliničkih podataka, kliničkih podataka ili podataka farmakovigilance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
C.I.5 Izmjena klasifikacije lijeka, odnosno režima izdavanja za lijekove koji su već dobili dozvolu po centralizovanom postupku	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Za generičke/ generičke hibridne/biološki slične lijekove nakon odobrene izmjene klasifikacije referentnog lijeka	1, 2	IB
b) Sve druge izmjene klasifikacije lijeka, odnosno režima izdavanja	II
Dokumentacija
1. Dokumentacija priložena uz propratno pismo uz prijavu Izmjene: dokaz o odobrenju izmjene pravnog statusa (npr. upućivanje na Odluku Evropske komisije).
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
Napomena: Za nacionalno odobrene proizvode odobrene preko „MRP/DCP“, izmjene pravnog statusa se obrađuju na nacionalnom nivou (ne preko „MRP“ izmjene).
C.I.6 Izmjena(e) terapijske indikacije	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Dodavanje nove terapijske indikacije ili modifikacija odobrene terapijske indikacije	II
b) Ukidanje terapijske indikacije	IB
Napomena: Kada se dodavanje ili modifikacija terapijske indikacije obavlja u kontekstu implementacije ishoda „Referrala“ ili promjene informacija o proizvodu za generički/ generički hibridni/biološki sličan proizvod nakon procjene iste izmjene kod referentnog proizvoda, primjenjuju se Izmjene C.I.1 i C.I.2,.
C.I.7 Ukidanje:	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Farmaceutskog oblika	1, 2	IB
b) Jačine	1, 2	IB
Dokumentacija
1. Izjava da su preostale informacije o proizvodu adekvatne uputstvu za doziranje i trajanje liječenja kako je navedeno u sažetku karakteristika proizvoda.
2. Ažurirane informacije o proizvodu.
Napomena: U slučajevima kada je za dati farmaceutski oblik ili jačinu dobijeno posebno odobrenje za stavljanje u promet koje je odvojeno od odobrenja za stavljanje u promet drugih farmaceutskih oblika ili jačina, ukidanje prethodnog ne smatra se izmjenom već ukidanjem dozvole za lijek.
C.I.8 Uvođenje novog Sistema farmakovigilance	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) koji nije procjenjen od strane Agencije za drugi proizvod istog nositelja dozvole za lijek	II
b) koji je procjenjen od strane Agencije za drugi proizvod istog nositelja dozvole za lijek	1	IB
Dokumentacija
1. Novi detaljan opis sistema farmakovigilance („DDPS“)
*Napomena: Ova Izmjena pokriva situaciju kada se primjenljivost već odobrenog sistema farmakovigilance mora procijeniti u slučaju određenih izmjena dozvole za lijek (npr. pri promjeni nositelja dozvole za stavljanje lijeka u promet).
C.I.9 Izmjene postojećeg Sistema farmakovigilance opisanog u „DDPS"-u	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Izmjena Odgovorne osobe za farmakovigilancu „QPPV“	1	1	IAin
b) Izmjena kontakt podataka o „QPPV“	1	2	IAin
c) Izmjene rezervne procedure „QPPV“	1	2	IAin
d) Izmjena baze sigurnosnih podataka (npr. uvođenje nove baze sigurnosnih podataka koje uključuje i prijenos sigurnosnih podataka i/ili analiza i prijavljivanja u novi sistem)	1, 2, 3	2	IAin
e) Izmjene većih ugovora sa drugim licima ili izacijama uključenim u ispunjavanje obaveza vezanih za farmakovigilancu i opisanih u „DDPS“, posebno u slučaju podugovaranja poslova u vezi sa elektronskim prijavljivanjem individualnih slučajeva neželjenih dejstava na lijek („ICSRs“), glavnim bazama podataka, detekcijom signala ili pripremanjem „PSUR“-ova.	1	2	IAin
f) Ukidanje oblasti koje pokrivaju pisane procedure u kojima se opisuju aktivnosti farmakovigilance	1	2	IAin
g) Izmjene mjesta gdje se obavljaju aktivnosti farmakovigilance	1	2	IAin
h) Ostale izmjene „DDPS“-a koje ne utiču na funkcionisanje sistema farmakovigilance (npr. izmjene veće lokacije za skladištenje/arhiviranje, administrativne izmjene, ažuriranje akronima, izmjene naziva funkcija/procedura).	1	2	IA
i) Izmjena(e) „DDPS“-a nakon procjene istog „DDPS“-a u vezi sa drugim medicinskim proizvodom istog nositelja dozvole za stavljanje lijeka u promet.	4	2, 3	IAin
Uvjeti
1. Sam sistem farmakovigilance ostaje neizmjenjen.
2. Sistem baze podataka je validiran.
3. Transfer podataka iz drugih sistema baza podataka je validiran.
4. Iste izmjene „DDPS“-a su uvedene za sve medicinske proizvode istog nositelja dozvole za stavljanje lijeka u promet (ista konačna verzija „DDPS“-a).
Dokumentacija
1. Posljednja verzija „DDPS“-a, uključujući a) sažeti „CV“ novog „QPPV“, b) nova izjava nositelja dozvole za stavljanje lijeka u promet i „QPPV“ o njihovoj raspoloživosti i sredstvima obavještavanja o neželjenim dejstvima potpisana od strane novog „QPPV“ i nositelja dozvole za stavljanje lijeka u promet, i u kojoj se navode sve druge posljedične promjene, npr. promjene izacione šeme.
2. Posljednja verzija „DDPS“-a i/ili posljednja verzija posebne dopune za proizvod(e), zavisno od konkretnog slučaja. Za b) ukoliko određeni kontakt podaci o „QPPV“ nisu inicijalno uključeni u DDPS, dostavljanje revidirane verzije „DDPS“-a nije potrebno/ dostavlja se samo zahtjev uz prisutnu odgovarajuću obavijest.
3. Upućivanje na zahtev/postupak i proizvod u kojima su izmjene prihvaćene.
Napomena: Procena „DDPS“ dostavljena kao dio novog zahtjeva za dobivanje dozvole za lijek/“extension line“/ Izmjena može da dovede do promjene na zahtjev Agencije u dostavljenom „DDPS“-u. U tom slučaju, ista izmjena se može unijeti u „DDPS“ u drugim dozvolama za lijek istog nositelja dozvole za lijek kroz prijavu (grupne) izmjene Tipa IAin.

PRILOG 4.

D. „PMF/VAMF“

D.1 Izmjena naziva i/ili adrese nositelja „VAMF“ certifikata	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IAin
Uvjeti
1. Nositelj „VAMF“ certifikata je ista pravna osoba.
Dokumentacija
1. Zvaničan dokument od relevantnog nadležnog/a u kome se pominju novo ime ili nova adresa.
D.2 Izmjena naziva i/ili adrese nositelja „PMF“ certifikata	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IAin
Uvjeti
1. Nositelj „PMF“ certifikata je ista pravna osoba.
Dokumentacija
1. Zvaničan dokument od relevantnog nadležnog a u kome se pominju novo ime ili nova adresa.
D.3 Izmjene ili transfer sa postojećeg nositelja „PMF“ certifikata na novog nositelja „PMF“ certifikata tj. nova pravna osoba	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2, 3, 4, 5, 6	IAin
Dokumentacija
1. Dokument koji uključuje identifikaciju (naziv i adresa) postojećeg nositelja „PMF“ certifikata („transferor“) i identifikaciju (naziv i adresa) nositelja na kojeg se vrši prijenos („transferee“) zajedno sa predloženim datumom implementacije potpisan od strane obje kompanije.
2. Kopija stranice iz posljednjeg „PMF“ Certifikata - ''EMA Plasma Master File (PMF) Certificate of compliance with Community legislation'' .
3. Dokaz o osnivanju novog nositelja (Izvod iz privrednog registra i engleski prevod tog izvoda) - potpisan od strane obe kompanije.
4. Potvrda o transferu kompletne „PMF“ dokumentacije počev od inicijalne „PMF“ sertifikacije, na nositelja na kojeg se vrši prijenos („transferee“) - potpisan od strane obe kompanije.
5. Ovlašćenje koje sadrži kontakt podatke o osobi odgovornom za komunikaciju između nadležnog a i nositelja „PMF“ certifikata - potpisano od strane nositelja na kojeg se vrši prijenos („transferee“).
6. Pismo o preuzimanju obaveze da se ispune sve otvorene i preostale obaveze (ukoliko postoje) - potpisano od strane nositelja na kojeg se vrši prijenos („transferee“).
D.4 Izmjena naziva i/ili adrese institucije za preradu krvi uključujući centre za prikupljanje krvi/plazme	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	1, 2, 3	IA
Uvjeti
1. Institucija za preradu krvi ostaje ista pravna osoba.
2. Izmjene su administrativne prirode (npr. pripajanje, preuzimanje); izmjena naziva institucije za preradu/prikupljanje krvi pod uvjetom da institucija ostaje isto pravna osoba.
Dokumentacija
1. Potpisana izjava da izmjena ne povlači izmjenu sistema kvaliteta unutar institucije za preradu/prikupljanje krvi.
2. Potpisana izjava da nije došlo do izmjene liste centara za prikupljanje krvi.
3. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.5 Zamjena ili dodavanje centra za prikupljanje krvi/plazme u okviru institucije za preradu krvi koja je već uključena u „PMF“	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2, 3	IB
Dokumentacija
1. Epidemiološki podaci o virusnim markerima vezani za centar za prikupljanje krvi/plazme iz perioda od najmanje 3 godine. Za novoosnovane centre ili u slučaju da podaci još nisu dostupni, izjava da će epidemiološki podaci biti dostavljeni prilikom narednog godišnjeg ažuriranja.
2. Izjava da centar posluje u istim uvjetima kao ostali centri koji pripadaju instituciji za preradu krvi, kako je definisano u standardnom ugovoru između institucije za preradu krvi i nositelja „PMF“.
3. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.6 Ukidanje ili izmjena statusa (operativni/neoperativni) institucije/centra za prikupljanje krvi/plazme ili za ispitivanje krvi i plazme od dobrovoljnih davalaca	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	1	IA
Uvjeti
1. Ukidanje ili izmjena statusa ne smije da bude posljedica problema vezanog za „GMP“.
2. Institucija(e)/centar(i) moraju biti u skladu sa zakonima u pogledu inspekcija u slučaju promjene statusa iz neoperativnog u operativni.
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.7 Dodavanje nove institucije za prikupljanje krvi/plazme koja nije uključena u „PMF“	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
D.8 Zamjena ili dodavanje centra za prikupljanje krvi/plazme ili za ispitivanje krvi i plazme od dobrovoljnih davalaca unutar institucije koja je već uključena u „PMF“	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	IB
Dokumentacija
1. Izjava da se ispitivanje vrši u skladu sa istim „SOP“-ovima i/ili metodom ispitivanja koji su već odobreni.
2. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.9 Dodavanje nove institucije za ispitivanje krvi i plazme od dobrovoljnih davalaca koja nije uključena u „PMF“	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
D.10 Zamjena ili dodavanje nove institucije ili centra za preradu krvi u kojima se skladišti plazma	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1, 2	IB
Dokumentacija
1. Izjava da centar za skladištenje radi u skladu sa istim „SOP“-ovima kao i već odobrena institucija.
2. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.

D.11 Ukidanje institucije ili centra za preradu krvi u kojima se skladišti plazma	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IA
Uvjeti
1. Ukidanje ne smije da bude posljedica problema vezanog za „GMP“.
Dokumentacija
2. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.12 Zamjena ili dodavanje organizacije koja se bavi transportom plazme	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	IB
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea, uključujući listu svih institucija za preradu krvi koje koriste tu transportnu izaciju, sažeti prikaz sistema koji je uspostavljen da bi se osiguralo da se transport obavlja pod odgovarajućim uvjetima (vrijeme, temperature i usklađenost sa „GMP“) i potvrda o validaciji uvjeta transporta.
D.13 Ukidanje izacije koja se bavi transportom plazme	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IA
Uvjeti
1. Ukidanje ne smije da bude posljedica problema vezanog za „GMP“.
Dokumentacija
2. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.14 Dodavanje dijagnostičkog kompleta za ispitivanje sa „CE“ znakom koji se koriste za ispitivanje krvi dobrovoljnih davalaca kao novog dijagnostičkog kompleta ili kao zamjenu za postojeći dijagnostički komplet	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1, 2	IA
Uvjeti
1. Novi dijagnostički komplet za ispitivanje ima „CE“ znak.
Dokumentacija
1. Lista lokacija ispitivanja na kojima se koristi dijagnostički komplet.
2. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea, uključujući ažurirane informacije o ispitivanju u skladu sa preporukama smjernice „Guideline on the Scientific Data Requirements for a PMF“.
D.15 Dodavanje dijagnostičkog kompleta za ispitivanje bez „CE“ znaka, koji se koriste za ispitivanje krvi dobrovoljnih davalaca, kao novog dijagnostičkog kompleta ili kao zamjenu za postojeći dijagnostički komplet	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Novi dijagnostički komplet nije prethodno bio odobren u „PMF“ u bilo kom centru za ispitivanje krvi	II
b) Novi dijagnostički komplet je prethodno odobren u „PMF“ u bilo kom centru (centrima) za ispitivanje krvi	1, 2	IA
Dokumentacija
1. Lista ispitnih centara u kojima se dijagnostički komplet trenutno koristi i lista ispitnih centara u kojima će se dijagnostički komplet koristiti.
2. Ažurirani relevantni dijelovi i aneksi „PMF“ dosijea, uključujući ažurirane informacije o ispitivanju u skladu sa preporukama smjernice „Guideline on the Scientific Data Requirements for a PMF“.

D.16 Izmjene dijagnostičkog kompleta /metoda koji se koriste u ispitivanju pulova (ispitivanje antitijela ili antigena ili „NAT“ ispitivanje).	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II
D.17 Uvođenje ili produžavanje postupka zadržavanja donacija plazme („inventory hold procedure“).	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	1	IA
Uvjeti
1. Postupak zadržavanja donacija plazme je strožiji postupak (npr. stavljanje u promet tek nakon ponovnog testiranja davalaca).
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi „PMF“ dosijea, uključujući razlog za uvođenje ili produžavanje perioda zadržavanja donacija plazme, lokacije na kojoj se zadržavaju donacije plazme i u slučaju izmjene postupka, model stabla odluka („decusion tree“) uključujući nove uvjete.
D.18 Ukidanje ili smanjenje perioda zadržavanja donacija plazme	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	IB
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i dodaci „PMF“ dosijea.
D.19 Zamjena ili dodavanje kontejnera za čuvanje krvi (npr. vrećice, boce)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) Novi kontejneri za krv imaju „CE“ znak	1, 2	1	IA
b) Novi kontejneri za krv nemaju „CE“ znak	II
Uvjeti
1. Kontejner ima „CE“ znak.
2. Kriteriji kvaliteta krvi u kontejneru ostaju neizmjenjeni.
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i aneksi „PMF“ dosijea, uključujući naziv kontejnera, proizvođača, specifikaciju rastvora antokoagulansa, potvrdu „CE“-znaka i naziv institucije za preradu krvi u kojoj se koristi kontejner.
D.20 Izmjene skladištenja/transporta	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
a) uvjeti skladištenja i/ili transporta	1	1	IA
b) maksimalno vrijeme skladištenja za plazmu	1, 2	1	IA
Uvjeti
1. Izmjene su izvršene u cilju uvođenja strožijih uvjeta i usklađivanja sa „Ph. Eur.“ zahtjevima za humanu plazmu za frakcionisanje.
2. Maksimalno vrijeme skladištenja je kraće od prethodnog.
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i aneksi „PMF“ dosijea, uključujući detaljan opis novih uvjeta, potvrdu o validaciji uvjeta skladištenja/transporta i naziv institucije za preradu krvi u kojoj se vrši izmjena (ako je primjenjivo).
D.21 Uvođenje ispitivanja virusnih markera kada to uvođenje ima značajan uticaj na procjenu rizika od virusa	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II

D.22 Izmjena pripreme pula plazme (npr. metod proizvodnje, veličina pula, skladištenje uzoraka pula plazme)	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
1	IB
Dokumentacija
1. Ažurirani relevantni dijelovi i aneksi „PMF“ dosijea.
D.23 Izmjena koraka koji bi se preduzeli ako bi se retrospektivno utvrdilo da je donaciju trebalo isključiti iz obrade (“look-back” postupak).	Uvjeti koji moraju biti ispunjeni	Neophodna dokumentacija	Tip izmjene
II